Therapeutische werkzaamheid van L-ornithine L-aspartaat-infusie bij patiënten met acuut leverfalen

Acuut leverfalen (ALF) heeft een hoge mortaliteit. Degenen die overleven, herstellen echter volledig zonder enig vervolg. Levertransplantatie is logistiek en financieel moeilijk in de meeste landen met de hoogste ziektelast. Het houdt ook een levenslange toewijding aan immunosuppressie in. We hebben daarom nieuwe behandelingsopties nodig om de overleving van medisch behandelde patiënten met ALF te verbeteren.

Aangenomen wordt dat ammoniak het belangrijkste neurotoxine is in ALF. Er is experimenteel bewijs van directe en indirecte ammoniakneurotoxiciteit bij ALF. De hersenen hebben geen ureumcyclus en vertrouwen op glutaminesynthese in de astrocyten voor het verwijderen van overtollig ammoniak. Verhoogde intracellulaire glutamine in de astrocyten leidt tot cellulaire zwelling. Verhoogde ammoniakconcentraties in de hersenen resulteren ook in een veranderde expressie van belangrijke astrocyteiwitten, waaronder gliale fibrillaire zure eiwitten, glutamaat- en glycinetransporters en "perifere type" (mitochondriale) BZD-receptoren. Ophoping van ammoniak in de hersenen resulteert in een herverdeling van de cerebrale bloedstroom van corticale naar subcorticale structuren, en heeft ook directe effecten op de neurotransmissie. Verhoogde ammoniakconcentratie reguleert de perifere benzodiazepine (PTBR) -receptoren in het buitenmembraan van astrogliale mitochondriën en verbetert de synthese en afgifte van neurosteroïden, waarvan sommige bekende GABA (A) -receptoragonisten zijn.

Er zijn nu aanwijzingen voor hoge ammoniakwaarden in het bloed bij ALF, met een substantiële bloed-naar-hersen-ammoniakoverdracht. De verhoudingen van de ammoniak-concentratie in het brein (normaal gesproken in de orde van 2) zijn tot 4 maal verhoogd bij leverfalen. Hogere ammoniakgehaltes zijn in verband gebracht met hogere mortaliteit en complicaties in klinische onderzoeken bij mensen. Clemmesen et al ontdekten dat ALF-patiënten die stierven aan een hersenhernia een hoger ammoniakgehalte hadden dan de overlevenden. We hebben ook eerder aangetoond dat hogere ammoniakwaarden bij opname een slechter overlevingspercentage voorspelt, en arteriële ammoniakwaarden zijn een onafhankelijke voorspeller van sterfte door logistische regressieanalyse. Een arterieel ammoniakgehalte van > 124 μmol/l bleek mortaliteit te voorspellen met een sensitiviteit van 78,6% en een specificiteit van 76,3%. Er is dus een sterke grondgedachte voor het gebruik van ammoniakverlagende therapieën bij ALF.

LOLA is een samengesteld zout van ornithine en aspartaat. Het mechanisme van de ammoniakverlagende werking is gedefinieerd. LOLA biedt kritische substraten voor zowel ureum- als glutaminesynthese - de belangrijkste routes van ammoniakontgifting in de lever. Ureumsynthese wordt uitgevoerd in een systeem met lage affiniteit en hoge capaciteit dat grotendeels bestaat in de periportale hepatocyten. In deze cellen dient ornithine als activator van ornithine-carbamoyltransferase en carbamylfosfaat-synthetase. Bovendien fungeert Ornithine zelf als een substraat voor het ontstaan ​​van ureum. Vandaar dat LOLA de periportale ureumcyclus kan activeren. Glutaminesynthese is een systeem met hoge affiniteit en relatief lage capaciteit dat zich in de periveneuze hepatocyten bevindt. Ornithine wordt omgezet in α-ketoglutaraat en opgenomen door deze periveneuze hepatocyten en dient als koolstofbron voor glutaminesynthese. LOLA reguleert ook de glutaminesynthese in de skeletspier via glutaminesynthetase (GS). Onlangs is in diermodellen een verhoogd transport van ornithine door de bloed-hersenbarrière en een toename van de glutaminesynthese in de hersenen na behandeling met LOLA beschreven, en dit suggereert dat LOLA zowel centraal (CZS) als perifere gemedieerde effecten kan hebben. , is aangetoond dat LOLA verhoogde ammoniakgehaltes verlaagt in experimentele modellen van hyperammoniëmie en bij cirrotische patiënten bij de mens. Bij patiënten met cirrose verbetert LOLA de psychometrische prestaties en verbetert de mentale toestand.

LOLA is daarom een ​​veelbelovend middel voor gebruik bij ALF-patiënten. Het heeft een wetenschappelijke grondgedachte en is effectief gebleken bij cirrose. Er is echter slechts een enkele experimentele studie van LOLA in een rattenmodel van acuut leverletsel. LOLA-infusie zou de plasma-ammoniak kunnen normaliseren en leiden tot een significante vermindering van het hersenvochtgehalte. We willen graag onderzoeken of LOLA-infusie bij patiënten met ALF het ammoniakgehalte kan verlagen en de overleving kan verbeteren.