ヒトにおける in vivo 成長ホルモンシグナル伝達

GH がインスリン拮抗作用を促進する分子メカニズムはまだ不明です。 高血漿FFAレベルは、ヒト骨格筋におけるインスリン刺激インスリン受容体基質（IRS）-1関連ホスファチジルイノシトール（PI）3-キナーゼ活性の阻害を介してインスリン受容体シグナル伝達を妨害することが示されているため、脂肪分解の刺激は重要である可能性があります。 GLUT4転座とグルコース輸送の減少において(6)。 しかし、最近の研究では、脂肪分解とインスリン抵抗性の誘導にもかかわらず、健康なヒトへのGH投与後のIRS-1関連PI 3-キナーゼまたはセリン/スレオニンキナーゼAktのいずれかのインスリン刺激活性の抑制を記録することができませんでした( 7）。 他の研究では、急性の GH 曝露が骨格筋のインスリン抵抗性を急速に、その後の血漿 FFA の上昇の前に誘発することが示されています (1;7;8)。 これらの観察結果は、GH が非 FFA 媒介メカニズムを介してインスリン抵抗性を引き起こす可能性があることを示しています。

主な GH シグナル伝達カスケードは、GHR 二量体の活性化、JAK2 のリン酸化、続いて Stat5 の活性化を含みます。 無傷の JAK2/Stat5 経路は、正常な体格の成長に必要です (9)。 インスリンと GH が受容体後のシグナル伝達経路を共有していることを示唆する動物および in vitro の証拠があります (10)。 収束は、Stat5 と SOCS3 のレベル、および主要な IR シグナル伝達経路を構成するプロテインキナーゼで報告されています。 IRS 1/2、PI 3-キナーゼ、Akt、ERK 1/2 (11-14)。

Pegvisomant は GH 類似体であり、競合的な可逆的 GH 受容体アンタゴニストであり、末梢の GH シグナル伝達をブロックします (15)。 Pegvisomant は、GHR 二量体の必要なコンフォメーション変化を阻害することが示されているため、GH シグナル伝達研究における最適なネガティブ コントロールを構成します。

この作業の目的は、高インスリン血症中だけでなく、急性およびより長期の GH 曝露に応答して、健康な被験者の筋肉および脂肪組織の in vivo での GH シグナル伝達経路をさらに研究することでした。 この設計には、自発的な GH 分泌を補正する試みとして、ペグビソマントの投与も含まれていました。