Veksthormonsignalering i vivo hos mennesker

De molekylære mekanismene som GH fremmer insulinantagonisme med er fortsatt uklare. Stimulering av lipolyse kan være viktig siden høye plasma-FFA-nivåer har vist seg å interferere med insulinreseptorsignalering via hemming av insulinstimulert insulinreseptorsubstrat (IRS)-1 assosiert fosfatidylinositol (PI) 3-kinaseaktivitet i menneskelig skjelettmuskulatur, noe som resulterer i i en redusert GLUT4-translokasjon og glukosetransport (6). En nylig studie var imidlertid ikke i stand til å dokumentere en undertrykkelse av den insulinstimulerte aktiviteten til verken IRS-1 assosiert PI 3-kinase eller serin/treoninkinasen Akt etter GH-administrasjon til friske mennesker, til tross for induksjon av lipolyse og insulinresistens ( 7). Andre studier har vist at akutt GH-eksponering induserer insulinresistens i skjelettmuskulaturen raskt og før den påfølgende økningen i plasma FFA (1;7;8). Disse observasjonene indikerer at GH kan forårsake insulinresistens via en ikke-FFA-mediert mekanisme.

Den dominerende GH-signaltransduksjonskaskaden omfatter aktivering av GHR-dimeren, fosforylering av JAK2 og deretter aktivering av Stat5. Den intakte JAK2/Stat5-banen er nødvendig for normal statural vekst (9). Det er dyre- og in vitro-bevis som tyder på at insulin og GH deler signalveier etter reseptor (10). Konvergens er rapportert på nivåene av Stat5 og SOCS3, så vel som på proteinkinaser som utgjør den viktigste IR-signalveien; IRS 1/2, PI 3-kinase, Akt og ERK 1/2 (11-14).

Pegvisomant er en GH-analog og en konkurrerende reversibel GH-reseptorantagonist, som blokkerer perifer GH-signaltransduksjon (15). Pegvisomant har vist seg å hemme den nødvendige konformasjonsendringen av GHR-dimeren og utgjør dermed en optimal negativ kontroll i GH-signaleringsstudier.

Målet med dette arbeidet var å videre studere GH-signaltransduksjonsveier in vivo i muskel- og fettvev fra friske forsøkspersoner som respons på akutt og mer langvarig GH-eksponering så vel som under hyperinsulinemi. Designet inkluderte også administrering av pegvisomant i et forsøk på å korrigere for spontan GH-sekresjon.