Передача сигналов гормона роста in vivo у людей

Молекулярные механизмы, с помощью которых ГР способствует антагонизму инсулина, до сих пор неясны. Стимуляция липолиза может иметь важное значение, поскольку было показано, что высокие уровни свободных жирных кислот в плазме мешают передаче сигналов рецептора инсулина посредством ингибирования активности инсулин-стимулированного субстрата рецептора инсулина (IRS)-1, связанной с фосфатидилинозитол (PI) 3-киназой в скелетных мышцах человека, что приводит к в снижении транслокации GLUT4 и транспорта глюкозы (6). Недавнее исследование, однако, не смогло задокументировать подавление инсулин-стимулируемой активности IRS-1-ассоциированной PI-3-киназы или серин/треонинкиназы Akt после введения GH здоровым людям, несмотря на индукцию липолиза и резистентность к инсулину. 7). Другие исследования показали, что острое воздействие ГР вызывает резистентность к инсулину в скелетных мышцах быстро и до последующего повышения уровня свободных жирных кислот в плазме (1, 7, 8). Эти наблюдения показывают, что ГР может вызывать резистентность к инсулину через механизм, не опосредованный СЖК.

Преобладающий каскад передачи сигнала GH включает активацию димера GHR, фосфорилирование JAK2 и последующую активацию Stat5. Интактный путь JAK2/Stat5 необходим для нормального роста (9). Имеются данные на животных и in vitro, позволяющие предположить, что инсулин и ГР имеют общие пострецепторные сигнальные пути (10). Сообщалось о конвергенции на уровнях Stat5 и SOCS3, а также на протеинкиназах, включающих основной сигнальный путь IR; ИРС 1/2, ПИ 3-киназа, Акт и ЭРК 1/2 (11-14).

Пегвисомант является аналогом ГР и конкурентным обратимым антагонистом рецептора ГР, который блокирует периферическую передачу сигнала ГР (15). Было показано, что пегвисомант ингибирует необходимые конформационные изменения димера GHR и, таким образом, представляет собой оптимальный отрицательный контроль в исследованиях передачи сигналов GH.

Целью данной работы было дальнейшее изучение путей передачи сигнала ГР in vivo в мышечной и жировой ткани здоровых лиц в ответ на острое и более длительное воздействие ГР, а также при гиперинсулинемии. Дизайн также включал введение пегвисоманта в попытке скорректировать спонтанную секрецию ГР.