人体生长激素信号转导

GH 促进胰岛素拮抗作用的分子机制仍不清楚。 脂肪分解的刺激可能很重要，因为已证明高血浆 FFA 水平会通过抑制人体骨骼肌中胰岛素刺激的胰岛素受体底物 (IRS)-1 相关的磷脂酰肌醇 (PI) 3-激酶活性来干扰胰岛素受体信号传导，从而导致GLUT4 易位和葡萄糖转运减少 (6)。 然而，最近的一项研究无法证明在对健康人施用 GH 后，IRS-1 相关 PI 3 激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶 Akt 的胰岛素刺激活性受到抑制，尽管诱导了脂肪分解和胰岛素抵抗（ 7). 其他研究表明，急性 GH 暴露会在随后血浆 FFA 升高之前迅速诱导骨骼肌中的胰岛素抵抗 (1;7;8)。 这些观察结果表明 GH 可能通过非 FFA 介导的机制引起胰岛素抵抗。

主要的 GH 信号转导级联包括 GHR 二聚体的激活、JAK2 的磷酸化和随后的 Stat5 激活。 完整的 JAK2/Stat5 通路是正常身高生长所必需的 (9)。 有动物和体外证据表明胰岛素和 GH 共享受体后信号通路 (10)。 据报道，在 Stat5 和 SOCS3 水平以及构成主要 IR 信号通路的蛋白激酶水平上存在趋同性； IRS 1/2、PI 3-激酶、Akt 和 ERK 1/2 (11-14)。

培维索孟是一种 GH 类似物和竞争性可逆 GH 受体拮抗剂，可阻断外周 GH 信号转导 (15)。 培维索孟已被证明可以抑制 GHR 二聚体的必要构象变化，因此构成了 GH 信号研究中的最佳阴性对照。

这项工作的目的是进一步研究健康受试者的肌肉和脂肪组织体内 GH 信号转导通路，以响应急性和更长时间的 GH 暴露以及高胰岛素血症。 该设计还包括施用培维索孟以试图纠正自发的 GH 分泌。