Kasvuhormonisignalointi in vivo ihmisillä

Molekyylimekanismit, joilla GH edistää insuliiniantagonismia, ovat edelleen epäselviä. Lipolyysin stimulaatiolla voi olla merkitystä, koska plasman korkeiden FFA-tasojen on osoitettu häiritsevän insuliinireseptorin signalointia estämällä insuliinistimuloidun insuliinireseptorin substraatin (IRS)-1:een liittyvän fosfatidyyli-inositoli (PI) 3-kinaasin aktiivisuutta ihmisen luustolihaksessa. vähentyneessä GLUT4-translokaatiossa ja glukoosin kuljetuksessa (6). Äskettäisessä tutkimuksessa ei kuitenkaan pystytty dokumentoimaan IRS-1:een liittyvän PI 3-kinaasin tai seriini/treoniinikinaasi Akt:n insuliinistimuloidun aktiivisuuden vähenemistä GH:n antamisen jälkeen terveille ihmisille huolimatta lipolyysin ja insuliiniresistenssin indusoinnista ( 7). Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että akuutti GH-altistus indusoi insuliiniresistenssiä luurankolihaksissa nopeasti ja ennen sitä seuraavaa plasman FFA:n nousua (1;7;8). Nämä havainnot osoittavat, että GH voi aiheuttaa insuliiniresistenssiä ei-FFA-välitteisen mekanismin kautta.

Vallitseva GH-signaalin transduktiokaskadi käsittää GHR-dimeerin aktivoinnin, JAK2:n fosforylaation ja sen jälkeen Stat5:n aktivoinnin. Ehjä JAK2/Stat5-reitti on välttämätön normaalille kasvulle (9). On olemassa eläin- ja in vitro -todisteita, jotka viittaavat siihen, että insuliinilla ja kasvuhormonilla on yhteisiä post-reseptorin signalointireittejä (10). Konvergenssia on raportoitu Stat5- ja SOCS3-tasoilla sekä proteiinikinaaseissa, jotka käsittävät pääasiallisen IR-signalointireitin; IRS 1/2, PI 3-kinaasi, Akt ja ERK 1/2 (11-14).

Pegvisomantti on GH-analogi ja kilpaileva palautuva GH-reseptorin antagonisti, joka estää perifeerisen GH-signaalin transduktion (15). Pegvisomantin on osoitettu estävän tarvittavaa GHR-dimeerin konformaatiomuutosta ja siten muodostavan optimaalisen negatiivisen kontrollin GH-signalointitutkimuksissa.

Tämän työn tavoitteena oli edelleen tutkia GH-signaalin transduktioreittejä in vivo terveiden koehenkilöiden lihas- ja rasvakudoksessa vasteena akuutille ja pitkittyneelle GH-altistukselle sekä hyperinsulinemian aikana. Suunnitteluun sisältyi myös pegvisomantin antaminen spontaanin kasvuhormonin erittymisen korjaamiseksi.