Sygnalizacja hormonu wzrostu in vivo u ludzi

Mechanizmy molekularne, dzięki którym GH promuje antagonizm insuliny, są nadal niejasne. Stymulacja lipolizy może mieć znaczenie, ponieważ wykazano, że wysokie poziomy FFA w osoczu zakłócają sygnalizację receptora insuliny poprzez hamowanie aktywności 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI) związanej z receptorem insuliny stymulowanej insuliną (IRS)-1 w ludzkich mięśniach szkieletowych, powodując w zmniejszonej translokacji GLUT4 i transporcie glukozy (6). Jednak ostatnie badania nie były w stanie udokumentować zahamowania stymulowanej insuliną aktywności 3-kinazy PI związanej z IRS-1 lub kinazy serynowo-treoninowej Akt po podaniu GH zdrowym ludziom, pomimo indukcji lipolizy i oporności na insulinę. 7). Inne badania wykazały, że ostra ekspozycja na GH indukuje oporność na insulinę w mięśniach szkieletowych szybko i przed późniejszym wzrostem FFA w osoczu (1;7;8). Te obserwacje wskazują, że GH może powodować oporność na insulinę poprzez mechanizm, w którym nie pośredniczy FFA.

Dominująca kaskada transdukcji sygnału GH obejmuje aktywację dimeru GHR, fosforylację JAK2, a następnie aktywację Stat5. Nienaruszony szlak JAK2/Stat5 jest niezbędny do prawidłowego wzrostu (9). Istnieją dowody na zwierzętach i in vitro sugerujące, że insulina i GH mają wspólne postreceptorowe szlaki sygnałowe (10). Donoszono o konwergencji na poziomach Stat5 i SOCS3, jak również na kinazach białkowych obejmujących główny szlak sygnałowy IR; IRS 1/2, PI 3-kinaza, Akt i ERK 1/2 (11-14).

Pegwisomant jest analogiem GH i konkurencyjnym odwracalnym antagonistą receptora GH, który blokuje obwodowe przekazywanie sygnału GH (15). Wykazano, że pegwisomant hamuje niezbędną zmianę konformacyjną dimeru GHR, a zatem stanowi optymalną kontrolę negatywną w badaniach sygnalizacji GH.

Celem tej pracy było dalsze badanie szlaków transdukcji sygnału GH in vivo w tkance mięśniowej i tłuszczowej zdrowych osób w odpowiedzi na ostrą i dłuższą ekspozycję na GH, a także podczas hiperinsulinemii. Projekt obejmował również podawanie pegwisomantu w celu skorygowania spontanicznego wydzielania GH.