Sinalização do hormônio do crescimento in vivo em humanos

Os mecanismos moleculares pelos quais o GH promove o antagonismo à insulina ainda não estão claros. A estimulação da lipólise pode ser importante, uma vez que os altos níveis plasmáticos de AGL interferem na sinalização do receptor de insulina por meio da inibição da atividade do substrato do receptor de insulina estimulado pela insulina (IRS)-1 associado à fosfatidilinositol (PI) 3-quinase no músculo esquelético humano, resultando em uma diminuição da translocação de GLUT4 e transporte de glicose (6). Um estudo recente, no entanto, não foi capaz de documentar uma supressão na atividade estimulada por insulina de PI 3-quinase associada a IRS-1 ou serina/treonina quinase Akt após a administração de GH a humanos saudáveis, apesar da indução de lipólise e resistência à insulina. 7). Outros estudos mostraram que a exposição aguda ao GH induz resistência à insulina no músculo esquelético rapidamente e antes do subseqüente aumento nos FFA plasmáticos (1;7;8). Estas observações indicam que o GH pode causar resistência à insulina através de um mecanismo não mediado por FFA.

A cascata de transdução de sinal de GH predominante compreende a ativação do dímero GHR, a fosforilação de JAK2 e subsequentemente a ativação de Stat5. A via JAK2/Stat5 intacta é necessária para o crescimento estatural normal (9). Existem evidências animais e in vitro que sugerem que a insulina e o GH compartilham vias de sinalização pós-receptor (10). A convergência foi relatada nos níveis de Stat5 e SOCS3, bem como nas proteínas quinases que compreendem a principal via de sinalização IR; IRS 1/2, PI 3-quinase, Akt e ERK 1/2 (11-14).

Pegvisomant é um análogo do GH e um antagonista competitivo reversível do receptor do GH, que bloqueia a transdução periférica do sinal do GH (15). Pegvisomant mostrou inibir a mudança conformacional necessária do dímero GHR e, portanto, constitui um controle negativo ideal em estudos de sinalização de GH.

O objetivo deste trabalho foi estudar as vias de transdução de sinal de GH in vivo no tecido muscular e adiposo de indivíduos saudáveis ​​em resposta à exposição aguda e mais prolongada ao GH, bem como durante a hiperinsulinemia. O projeto também incluiu a administração de pegvisomant em uma tentativa de corrigir a secreção espontânea de GH.