Señalización de hormona de crecimiento in vivo en humanos

Los mecanismos moleculares por los cuales la GH promueve el antagonismo de la insulina aún no están claros. La estimulación de la lipólisis podría ser importante ya que se ha demostrado que los niveles altos de FFA en plasma interfieren con la señalización del receptor de insulina a través de la inhibición de la actividad de la fosfatidilinositol (PI) 3-quinasa asociada al sustrato del receptor de insulina estimulado por insulina (IRS)-1 en el músculo esquelético humano, dando como resultado en una disminución de la translocación de GLUT4 y del transporte de glucosa (6). Sin embargo, un estudio reciente no pudo documentar una supresión en la actividad estimulada por insulina de la PI 3-quinasa asociada con IRS-1 o de la serina/treonina quinasa Akt después de la administración de GH a humanos sanos, a pesar de la inducción de lipólisis y resistencia a la insulina. 7). Otros estudios han demostrado que la exposición aguda a la GH induce resistencia a la insulina en el músculo esquelético rápidamente y antes del aumento posterior de los FFA en plasma (1;7;8). Estas observaciones indican que la GH puede causar resistencia a la insulina a través de un mecanismo no mediado por FFA.

La cascada predominante de transducción de señales de GH comprende la activación del dímero GHR, la fosforilación de JAK2 y, posteriormente, la activación de Stat5. La vía JAK2/Stat5 intacta es necesaria para el crecimiento normal de la estatura (9). Existe evidencia en animales e in vitro que sugiere que la insulina y la GH comparten vías de señalización post-receptor (10). Se ha informado de convergencia en los niveles de Stat5 y SOCS3, así como en las proteínas quinasas que comprenden la principal vía de señalización de IR; IRS 1/2, PI 3-quinasa, Akt y ERK 1/2 (11-14).

Pegvisomant es un análogo de GH y un antagonista competitivo reversible del receptor de GH, que bloquea la transducción de la señal de GH periférica (15). Se ha demostrado que pegvisomant inhibe el cambio conformacional necesario del dímero GHR y, por lo tanto, constituye un control negativo óptimo en los estudios de señalización de GH.

El objetivo de este trabajo fue estudiar más a fondo las vías de transducción de señales de GH in vivo en músculo y tejido adiposo de sujetos sanos en respuesta a una exposición aguda y más prolongada a GH, así como durante la hiperinsulinemia. El diseño también incluía la administración de pegvisomant en un intento de corregir la secreción espontánea de GH.