Signalizace růstového hormonu in vivo u lidí

Molekulární mechanismy, kterými GH podporuje inzulínový antagonismus, jsou stále nejasné. Stimulace lipolýzy by mohla být důležitá, protože bylo prokázáno, že vysoké hladiny FFA v plazmě interferují se signalizací inzulínového receptoru prostřednictvím inhibice inzulínem stimulované aktivity fosfatidylinositol (PI) 3-kinázy spojené s inzulínovým receptorem (IRS)-1 v lidském kosterním svalu. ve snížené translokaci GLUT4 a transportu glukózy (6). Nedávná studie však nedokázala zdokumentovat potlačení inzulinem stimulované aktivity PI 3-kinázy asociované s IRS-1 nebo serin/threonin kinázy Akt po podání GH zdravým lidem, navzdory indukci lipolýzy a inzulínové rezistence ( 7). Jiné studie ukázaly, že akutní expozice GH indukuje inzulínovou rezistenci v kosterním svalstvu rychle a před následným vzestupem FFA v plazmě (1;7;8). Tato pozorování naznačují, že GH může způsobit inzulínovou rezistenci prostřednictvím mechanismu, který není zprostředkovaný FFA.

Převládající kaskáda přenosu signálu GH zahrnuje aktivaci dimeru GHR, fosforylaci JAK2 a následně aktivaci Stat5. Intaktní dráha JAK2/Stat5 je nezbytná pro normální tělesný růst (9). Existují důkazy na zvířatech a in vitro, které naznačují, že inzulín a GH sdílejí post-receptorové signální dráhy (10). Konvergence byla hlášena na hladinách Stat5 a SOCS3 a také na proteinkinázách zahrnujících hlavní IR signální dráhu; IRS 1/2, PI 3-kináza, Akt a ERK 1/2 (11-14).

Pegvisomant je analog GH a kompetitivní reverzibilní antagonista receptoru GH, který blokuje periferní přenos signálu GH (15). Bylo prokázáno, že Pegvisomant inhibuje nezbytnou konformační změnu dimeru GHR a představuje tak optimální negativní kontrolu ve studiích signalizace GH.

Cílem této práce bylo dále studovat dráhy signální transdukce GH in vivo ve svalové a tukové tkáni zdravých jedinců v reakci na akutní a déletrvající expozici GH a také během hyperinzulinémie. Návrh také zahrnoval podávání pegvisomantu ve snaze korigovat spontánní sekreci GH.