Signalisation de l'hormone de croissance in vivo chez l'homme

Les mécanismes moléculaires par lesquels la GH favorise l'antagonisme de l'insuline ne sont toujours pas clairs. La stimulation de la lipolyse pourrait être importante car il a été démontré que des taux plasmatiques élevés de FFA interfèrent avec la signalisation des récepteurs de l'insuline via l'inhibition de l'activité de la phosphatidylinositol (PI) 3-kinase associée au substrat du récepteur de l'insuline stimulé par l'insuline (IRS)-1 dans le muscle squelettique humain, ce qui entraîne dans une diminution de la translocation de GLUT4 et du transport du glucose (6). Une étude récente, cependant, n'a pas été en mesure de documenter une suppression de l'activité stimulée par l'insuline de la PI 3-kinase associée à IRS-1 ou de la sérine/thréonine kinase Akt après l'administration de GH à des humains sains, malgré l'induction de la lipolyse et de la résistance à l'insuline ( 7). D'autres études ont montré qu'une exposition aiguë à la GH induit une résistance à l'insuline dans le muscle squelettique rapidement et avant l'augmentation subséquente des FFA plasmatiques (1; 7; 8). Ces observations indiquent que la GH peut provoquer une résistance à l'insuline via un mécanisme non médié par les FFA.

La cascade prédominante de transduction du signal GH comprend l'activation du dimère GHR, la phosphorylation de JAK2 et ensuite l'activation de Stat5. La voie JAK2/Stat5 intacte est nécessaire pour une croissance staturale normale (9). Il existe des preuves animales et in vitro suggérant que l'insuline et la GH partagent des voies de signalisation post-récepteur (10). Une convergence a été rapportée aux niveaux de Stat5 et SOCS3 ainsi que sur les protéines kinases comprenant la principale voie de signalisation IR ; IRS 1/2, PI 3-kinase, Akt et ERK 1/2 (11-14).

Le pegvisomant est un analogue de la GH et un antagoniste compétitif réversible des récepteurs de la GH, qui bloque la transduction périphérique du signal de la GH (15). Il a été démontré que le pegvisomant inhibe le changement conformationnel nécessaire du dimère GHR et constitue ainsi un contrôle négatif optimal dans les études de signalisation de la GH.

L'objectif de ce travail était d'étudier plus avant les voies de transduction du signal de la GH in vivo dans les tissus musculaires et adipeux de sujets sains en réponse à une exposition aiguë et plus prolongée à la GH ainsi qu'au cours d'une hyperinsulinémie. La conception comprenait également l'administration de pegvisomant dans le but de corriger la sécrétion spontanée de GH.