Wachstumshormonsignalisierung in vivo beim Menschen

Die molekularen Mechanismen, durch die GH den Insulinantagonismus fördert, sind noch unklar. Die Stimulation der Lipolyse könnte von Bedeutung sein, da gezeigt wurde, dass hohe Plasma-FFA-Spiegel die Insulinrezeptor-Signalgebung über die Hemmung der Insulin-stimulierten Insulinrezeptor-Substrat (IRS)-1-assoziierten Phosphatidylinositol (PI) 3-Kinase-Aktivität im menschlichen Skelettmuskel beeinträchtigen, was zur Folge hat in einer verminderten GLUT4-Translokation und Glukosetransport (6). Eine kürzlich durchgeführte Studie konnte jedoch trotz Induktion von Lipolyse und Insulinresistenz keine Unterdrückung der insulinstimulierten Aktivität von entweder IRS-1-assoziierter PI 3-Kinase oder der Serin/Threonin-Kinase Akt nach GH-Verabreichung an gesunde Menschen dokumentieren ( 7). Andere Studien haben gezeigt, dass eine akute GH-Exposition schnell und vor dem anschließenden Anstieg der Plasma-FFA eine Insulinresistenz im Skelettmuskel induziert (1;7;8). Diese Beobachtungen weisen darauf hin, dass GH Insulinresistenz über einen nicht-FFA-vermittelten Mechanismus verursachen kann.

Die vorherrschende GH-Signaltransduktionskaskade umfasst die Aktivierung des GHR-Dimers, die Phosphorylierung von JAK2 und die anschließende Aktivierung von Stat5. Der intakte JAK2/Stat5-Weg ist für ein normales Körperwachstum notwendig (9). Es gibt Tier- und In-vitro-Beweise, die darauf hindeuten, dass Insulin und GH gemeinsame Post-Rezeptor-Signalwege haben (10). Konvergenz wurde auf den Ebenen von Stat5 und SOCS3 sowie auf Proteinkinasen berichtet, die den wichtigsten IR-Signalweg umfassen; IRS 1/2, PI 3-Kinase, Akt und ERK 1/2 (11–14).

Pegvisomant ist ein GH-Analogon und ein kompetitiver reversibler GH-Rezeptorantagonist, der die periphere GH-Signaltransduktion blockiert (15). Es wurde gezeigt, dass Pegvisomant die notwendige Konformationsänderung des GHR-Dimers hemmt und somit eine optimale Negativkontrolle in GH-Signalisierungsstudien darstellt.

Das Ziel dieser Arbeit war die weitere Untersuchung der GH-Signaltransduktionswege in vivo in Muskel- und Fettgewebe von gesunden Probanden als Reaktion auf eine akute und längere GH-Exposition sowie während einer Hyperinsulinämie. Das Design umfasste auch die Verabreichung von Pegvisomant als Versuch, die spontane GH-Sekretion zu korrigieren.