Segnalazione dell'ormone della crescita in vivo negli esseri umani

I meccanismi molecolari con cui il GH promuove l'antagonismo insulinico non sono ancora chiari. La stimolazione della lipolisi potrebbe essere importante poiché è stato dimostrato che alti livelli plasmatici di FFA interferiscono con la segnalazione del recettore dell'insulina attraverso l'inibizione dell'attività del substrato del recettore dell'insulina (IRS)-1 associata al fosfatidilinositolo (PI) 3-chinasi nel muscolo scheletrico umano, con conseguente in una riduzione della traslocazione GLUT4 e del trasporto del glucosio (6). Uno studio recente, tuttavia, non è stato in grado di documentare una soppressione dell'attività stimolata dall'insulina della PI 3-chinasi associata all'IRS-1 o della serina/treonina chinasi Akt dopo la somministrazione di GH a soggetti sani, nonostante l'induzione della lipolisi e dell'insulino-resistenza. 7). Altri studi hanno dimostrato che l'esposizione acuta al GH induce insulino-resistenza nel muscolo scheletrico rapidamente e prima del successivo aumento degli FFA plasmatici (1;7;8). Queste osservazioni indicano che il GH può causare insulino-resistenza attraverso un meccanismo non mediato da FFA.

La cascata di trasduzione del segnale GH predominante comprende l'attivazione del dimero GHR, la fosforilazione di JAK2 e successivamente l'attivazione di Stat5. Il percorso JAK2/Stat5 intatto è necessario per la normale crescita staturale (9). Esistono prove animali e in vitro che suggeriscono che l'insulina e il GH condividono percorsi di segnalazione post-recettoriali (10). La convergenza è stata segnalata a livello di Stat5 e SOCS3, nonché sulle chinasi proteiche che comprendono la principale via di segnalazione IR; IRS 1/2, PI 3-chinasi, Akt e ERK 1/2 (11-14).

Pegvisomant è un analogo del GH e un antagonista competitivo reversibile del recettore del GH, che blocca la trasduzione periferica del segnale del GH (15). Pegvisomant ha dimostrato di inibire il necessario cambiamento conformazionale del dimero GHR e costituisce quindi un controllo negativo ottimale negli studi di segnalazione GH.

Lo scopo di questo lavoro era di studiare ulteriormente le vie di trasduzione del segnale del GH in vivo nel muscolo e nel tessuto adiposo di soggetti sani in risposta all'esposizione acuta e prolungata al GH, nonché durante l'iperinsulinemia. Il progetto includeva anche la somministrazione di pegvisomant nel tentativo di correggere la secrezione spontanea di GH.