Væksthormonsignalering in vivo hos mennesker

De molekylære mekanismer, hvorved GH fremmer insulinantagonisme, er stadig uklare. Stimulering af lipolyse kan være af betydning, da høje plasma-FFA-niveauer har vist sig at interferere med insulinreceptorsignalering via hæmning af insulinstimuleret insulinreceptorsubstrat (IRS)-1-associeret phosphatidylinositol (PI) 3-kinaseaktivitet i human skeletmuskulatur, hvilket resulterer i i en nedsat GLUT4-translokation og glukosetransport (6). En nylig undersøgelse var imidlertid ikke i stand til at dokumentere en suppression i den insulinstimulerede aktivitet af hverken IRS-1-associeret PI 3-kinase eller serin/threoninkinasen Akt efter GH-administration til raske mennesker, på trods af induktion af lipolyse og insulinresistens ( 7). Andre undersøgelser har vist, at akut GH-eksponering inducerer insulinresistens i skeletmuskulaturen hurtigt og før den efterfølgende stigning i plasma-FFA (1;7;8). Disse observationer indikerer, at GH kan forårsage insulinresistens via en ikke-FFA-medieret mekanisme.

Den dominerende GH-signaltransduktionskaskade omfatter aktivering af GHR-dimeren, phosphorylering af JAK2 og efterfølgende aktivering af Stat5. Den intakte JAK2/Stat5-vej er nødvendig for normal statural vækst (9). Der er dyre- og in vitro-beviser, der tyder på, at insulin og GH deler post-receptor signalveje (10). Konvergens er blevet rapporteret på niveauerne af Stat5 og SOCS3 såvel som på proteinkinaser, der omfatter den vigtigste IR-signalvej; IRS 1/2, PI 3-kinase, Akt og ERK 1/2 (11-14).

Pegvisomant er en GH-analog og en kompetitiv reversibel GH-receptorantagonist, som blokerer perifer GH-signaltransduktion (15). Pegvisomant har vist sig at hæmme den nødvendige konformationsændring af GHR-dimeren og udgør således en optimal negativ kontrol i GH-signalundersøgelser.

Formålet med dette arbejde var yderligere at studere GH-signaltransduktionsveje in vivo i muskel- og fedtvæv fra raske forsøgspersoner som reaktion på akut og længerevarende GH-eksponering såvel som under hyperinsulinemi. Designet omfattede også administration af pegvisomant i et forsøg på at korrigere for spontan GH-sekretion.