Groeihormoonsignalering in vivo bij mensen

De moleculaire mechanismen waarmee GH insuline-antagonisme bevordert, zijn nog onduidelijk. Stimulatie van lipolyse kan van belang zijn, aangezien is aangetoond dat hoge FFA-spiegels in het plasma interfereren met insulinereceptorsignalering via remming van insuline-gestimuleerd insulinereceptorsubstraat (IRS)-1-geassocieerde fosfatidylinositol (PI) 3-kinase-activiteit in de menselijke skeletspier, resulterend in in een verminderde GLUT4-translocatie en glucosetransport (6). Een recente studie kon echter geen onderdrukking documenteren van de door insuline gestimuleerde activiteit van IRS-1 geassocieerde PI 3-kinase of de serine/threonine kinase Akt na toediening van GH aan gezonde mensen, ondanks inductie van lipolyse en insulineresistentie ( 7). Andere studies hebben aangetoond dat acute GH-blootstelling snel insulineresistentie in skeletspieren induceert en vóór de daaropvolgende stijging van plasma-FFA (1;7;8). Deze waarnemingen geven aan dat GH insulineresistentie kan veroorzaken via een niet-FFA-gemedieerd mechanisme.

De overheersende GH-signaaltransductiecascade omvat activering van het GHR-dimeer, fosforylering van JAK2 en vervolgens activering van Stat5. De intacte JAK2/Stat5-route is noodzakelijk voor normale groei van het postuur (9). Er is dierlijk en in vitro bewijs dat suggereert dat insuline en GH postreceptorsignaleringsroutes delen (10). Convergentie is gerapporteerd op de niveaus van Stat5 en SOCS3, evenals op proteïnekinasen die de belangrijkste IR-signaleringsroute vormen; IRS 1/2, PI 3-kinase, Akt en ERK 1/2 (11-14).

Pegvisomant is een GH-analoog en een competitieve reversibele GH-receptorantagonist, die perifere GH-signaaltransductie blokkeert (15). Van Pegvisomant is aangetoond dat het de noodzakelijke conformatieverandering van het GHR-dimeer remt en vormt dus een optimale negatieve controle in GH-signaleringsonderzoeken.

Het doel van dit werk was om GH-signaaltransductieroutes in vivo verder te bestuderen in spier- en vetweefsel van gezonde proefpersonen als reactie op acute en langdurigere blootstelling aan GH en tijdens hyperinsulinemie. Het ontwerp omvatte ook toediening van pegvisomant in een poging de spontane GH-secretie te corrigeren.