Tillväxthormonsignalering in vivo hos människor

De molekylära mekanismerna genom vilka GH främjar insulinantagonism är fortfarande oklara. Stimulering av lipolys kan vara av betydelse eftersom höga plasma-FFA-nivåer har visat sig störa insulinreceptorsignaleringen via hämning av insulinstimulerat insulinreceptorsubstrat (IRS)-1 associerad fosfatidylinositol (PI) 3-kinasaktivitet i mänsklig skelettmuskel, vilket resulterar i i en minskad GLUT4-translokation och glukostransport (6). En nyligen genomförd studie kunde dock inte dokumentera ett undertryckande av den insulinstimulerade aktiviteten av vare sig IRS-1-associerat PI 3-kinas eller serin/treoninkinaset Akt efter administrering av GH till friska människor, trots induktion av lipolys och insulinresistens ( 7). Andra studier har visat att akut GH-exponering inducerar insulinresistens i skelettmuskulaturen snabbt och före den efterföljande ökningen av plasma-FFA (1;7;8). Dessa observationer indikerar att GH kan orsaka insulinresistens via en icke-FFA-medierad mekanism.

Den dominerande GH-signaltransduktionskaskaden innefattar aktivering av GHR-dimeren, fosforylering av JAK2 och därefter aktivering av Stat5. Den intakta JAK2/Stat5-vägen är nödvändig för normal staturell tillväxt (9). Det finns bevis från djur och in vitro som tyder på att insulin och GH delar signalvägar efter receptorn (10). Konvergens har rapporterats vid nivåerna för Stat5 och SOCS3 såväl som på proteinkinaser som utgör den huvudsakliga IR-signalvägen; IRS 1/2, PI 3-kinas, Akt och ERK 1/2 (11-14).

Pegvisomant är en GH-analog och en kompetitiv reversibel GH-receptorantagonist, som blockerar perifer GH-signaltransduktion (15). Pegvisomant har visat sig hämma den nödvändiga konformationsförändringen av GHR-dimeren och utgör således en optimal negativ kontroll i GH-signaleringsstudier.

Syftet med detta arbete var att ytterligare studera GH-signaltransduktionsvägar in vivo i muskel- och fettvävnad från friska försökspersoner som svar på akut och mer långvarig GH-exponering såväl som under hyperinsulinemi. Designen inkluderade även administrering av pegvisomant i ett försök att korrigera för spontan GH-utsöndring.