Növekedési hormon jelzés in vivo emberekben

Még mindig tisztázatlanok azok a molekuláris mechanizmusok, amelyek révén a GH elősegíti az inzulinantagonizmust. A lipolízis stimulálása fontos lehet, mivel kimutatták, hogy a magas plazma FFA-szint befolyásolja az inzulinreceptor jelátvitelt az inzulin-stimulált inzulinreceptor szubsztrát (IRS)-1-hez kapcsolódó foszfatidil-inozitol (PI) 3-kináz aktivitásának gátlásán keresztül az emberi vázizomban. csökkent GLUT4 transzlokációban és glükóztranszportban (6). Egy közelmúltban végzett tanulmány azonban nem tudta dokumentálni sem az IRS-1-hez kapcsolódó PI-3-kináz, sem a szerin/treonin-kináz Akt inzulin-stimulált aktivitásának visszaszorítását egészséges embernek adott GH-t követően, annak ellenére, hogy a lipolízis és az inzulinrezisztencia indukált. 7). Más tanulmányok kimutatták, hogy az akut GH-expozíció gyorsan inzulinrezisztenciát indukál a vázizomzatban, még a plazma FFA-szintjének ezt követő emelkedése előtt (1;7;8). Ezek a megfigyelések azt mutatják, hogy a GH inzulinrezisztenciát okozhat egy nem FFA által közvetített mechanizmuson keresztül.

A domináns GH jelátviteli kaszkád a GHR dimer aktiválását, a JAK2 foszforilációját és ezt követően a Stat5 aktiválását tartalmazza. Az ép JAK2/Stat5 útvonal szükséges a normál növekedéshez (9). Állati és in vitro bizonyítékok arra utalnak, hogy az inzulin és a GH közös poszt-receptor jelátviteli útvonalon (10). Konvergenciáról számoltak be a Stat5 és SOCS3 szintjén, valamint a fő IR jelátviteli útvonalat tartalmazó protein kinázokon; IRS 1/2, PI 3-kináz, Akt és ERK 1/2 (11-14).

A Pegvisomant egy GH analóg és egy kompetitív reverzibilis GH receptor antagonista, amely blokkolja a perifériás GH jelátvitelt (15). Kimutatták, hogy a pegvisomant gátolja a GHR dimer szükséges konformációs változását, és így optimális negatív kontrollt jelent a GH jelátviteli vizsgálatokban.

E munka célja az volt, hogy tovább tanulmányozza a GH jelátviteli útvonalait in vivo egészséges alanyok izom- és zsírszövetében válaszul akut és hosszabb ideig tartó GH-expozícióra, valamint hiperinzulinémia során. A terv magában foglalta a pegvisomant beadását is a spontán GH-szekréció korrigálása céljából.