再発または難治性多発性骨髄腫患者におけるチモグロブリンの第 I 相研究

抗アポトーシスタンパク質の上方制御は、多発性骨髄腫の病因および化学療法耐性の発現にますます関与していると考えられています。 骨髄腫におけるアポトーシス経路を標的とする治療的介入は、耐性疾患を治療するための魅力的な標的である。 デキサメタゾンは、Smac (カスパーゼの 2 番目のミトコンドリア由来活性化因子) の放出を介してアポトーシスを引き起こし、カスパーゼ 9 およびカスパーゼ 3.37 の活性化を引き起こします。 プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブは、TRAF1 および 2 (TNF 受容体関連因子)、cIAP (細胞アポトーシス阻害剤) および BCLXL などの抗アポトーシス遺伝子の制御を含む、NF-κB によって媒介されるシグナル伝達経路をブロックします。

2 人の独立した研究者が、細胞株と患者から採取した多発性骨髄腫細胞におけるサイモグロブリンの活性を確立しました。 チモグロブリンは、多発性骨髄腫細胞において異なる機構を介してアポトーシスを誘導することが示されています40。 この作用は、CD80、CD38、CD40、CD45 などの表面マーカーとの相互作用によって媒介されるようです。 これは、カテプシンおよびカスパーゼ経路を介してアポトーシスを刺激すると考えられます39。 アポトーシスプロセスのさまざまな側面を標的とすることにより、チモグロブリンは多発性骨髄腫における薬剤耐性を克服するメカニズムを提供する可能性があります。

正常な骨髄 B 細胞、活性化 B 細胞、および形質細胞は、rATG により濃度依存的にアポトーシスを起こすことが示されています。 rATG は B 細胞に結合することが示されており、この結合はいくつかの B 細胞特異的モノクローナル抗体を競合的に阻害します。 アポトーシスは、カスパーゼ、カテプシン B、およびリソソーム システイン プロテアーゼに対する特定の経路阻害剤によって阻害される可能性があり、これらの経路のそれぞれがサイモグロブリンへの曝露によって刺激されることを示しています。 18

高濃度のチモグロブリンは補体と結合し、リンパ球の直接細胞溶解を引き起こします22。 抗胸腺細胞グロブリンは B 細胞のアポトーシスを誘導し、骨髄単球および T 細胞株に対して優先的に誘導します。41,42 B 細胞系譜に対するアポトーシスの影響に基づいて予想されるように、骨髄腫細胞株と患者の骨髄穿刺液からの原発性骨髄腫細胞は両方とも、サイモグロブリンへの曝露後にアポトーシスを起こします 38。 さらに、補体がインビトロで添加されると、両方の細胞セットがオプソニン化を受けます。 これは、チモグロブリンが多くの方法で骨髄腫細胞の死滅を誘導できるため、腫瘍耐性の影響を受けにくいことを示しています。 チモグロブリン結合部位は、モノクローナル抗体との競合結合によって評価されています。 チモグロブリンは、IgG、HLA-ABC、HLA-DR、CD16、CD32、CD64、CD19、CD20、CD27、CD30、CD38、CD40、CD52、CD80、CD95、CD126、および CD138 に競合的かつ特異的に結合します。 IgG、CD16、CD64、および CD80 のみが競合的に結合しません。 初代細胞のアポトーシスは、カスパーゼ、カテプシン D、またはカテプシン B & D 経路を遮断することによって阻害できます。 Zandらはまた、5つの異なるロットのサイモグロブリンについてのアポトーシス反応を比較した。 すべてのロットのアポトーシス曲線は 1 ～ 120 mcg/ml の範囲で重なっており、ロット間の変動がほとんど存在しないことが示されています。43 各ロットは複数の免疫化ウサギの混合血清に由来しており、各ウサギに対する反応の個体差が軽減されるため、これは予想されることです。 これは、それぞれが 1 頭の馬から派生した多数の ATGAM には当てはまらない可能性があります。 サイモグロブリンの各ロットはすでに赤血球に対する抗体が枯渇しており、ウイルスは不活化されており、出荷前にリンパ球毒性が検査されています。 Zandらによって実証された一貫性は、この薬剤の20年以上の臨床経験で認められた効力の変動が観察されていないことと一致しています。

これらのデータを総合すると、多発性骨髄腫におけるチモグロブリンの臨床使用の根拠が得られます。 その結果、再発または難治性の多発性骨髄腫患者を対象としたサイモグロブリンの用量漸増、第 I 相、非盲検試験を提案します。