Um estudo de fase I da timoglobulina em pacientes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário

Cada vez mais, a regulação positiva de proteínas antiapoptóticas tem sido implicada na patogênese e no desenvolvimento de resistência à quimioterapia no mieloma múltiplo. Intervenções terapêuticas que visam a via apoptótica no mieloma são alvos atraentes para tratar doenças resistentes. A dexametasona desencadeia a apoptose através da liberação de Smac (segundo ativador da caspase derivado da mitocôndria), levando à ativação da caspase-9 e da caspase-3.37 O inibidor de proteassoma bortezomibe bloqueia as vias de transdução de sinal mediadas por NF-κB, incluindo a regulação de genes antiapoptóticos como TRAF1 e 2 (fatores associados ao receptor de TNF) e cIAP (inibidor celular da apoptose) e BCLXL.

Dois investigadores independentes estabeleceram a atividade da timoglobulina em células de mieloma múltiplo de linhagens celulares e pacientes.38,39 Foi demonstrado que a timoglobulina induz a apoptose através de mecanismos distintos em células de mieloma múltiplo.40 Esta ação parece ser mediada por interações com marcadores de superfície, incluindo CD80, CD38, CD40 e CD45. Isso parece estimular a apoptose por meio das vias catepsina e caspase.39 Ao visar diferentes aspectos do processo apoptótico, a timoglobulina pode fornecer um mecanismo para superar a resistência a medicamentos no mieloma múltiplo.

Demonstrou-se que células B normais da medula óssea, células B ativadas e células plasmáticas sofrem apoptose de uma maneira dependente da concentração com rATG. Foi demonstrado que o rATG se liga a células B e esta ligação inibe competitivamente vários anticorpos monoclonais específicos de células B. A apoptose pode ser inibida por inibidores de vias específicas para caspases, catepsina B e proteases de cisteína lisossômicas, indicando que cada uma dessas vias é estimulada pela exposição à timoglobulina. 18

A timoglobulina em altas concentrações se liga ao complemento, resultando na lise celular direta dos linfócitos.22 As globulinas antitimócitos induzem a apoptose de células B e o fazem preferencialmente em linhagens de células T e mielomonocíticas.41,42 Tanto as linhas celulares de mieloma quanto as células de mieloma primário de aspirados de medula óssea de pacientes sofrem apoptose após a exposição à timoglobulina, como seria de se esperar com base no efeito apoptótico nas linhagens de células B.38 Além disso, ambos os conjuntos de células sofrem opsonização quando o complemento é adicionado in vitro. Isso demonstra que a timoglobulina pode induzir a morte de células de mieloma por vários métodos e, portanto, seria menos suscetível à resistência do tumor. Os sítios de ligação da timoglobulina foram avaliados por ligação competitiva com anticorpos monoclonais. A timoglobulina se liga competitiva e especificamente a IgG, HLA-ABC, HLA-DR, CD16, CD32, CD64, CD19, CD20, CD27, CD30, CD38, CD40, CD52, CD80, CD95, CD126 e CD138. Apenas IgG, CD16, CD64 e CD80 não são competitivos. A apoptose em células primárias pode ser inibida pelo bloqueio das vias da caspase, catepsina D ou catepsina B & D. Zand et al também compararam a resposta apoptótica para cinco lotes diferentes de timoglobulina. Todas as curvas apoptóticas dos lotes estavam sobrepostas na faixa de 1-120 mcg/ml, demonstrando que existe muito pouca variação de lote para lote.43 Isso seria esperado, uma vez que cada lote é derivado de soros combinados de vários coelhos imunizados e, portanto, as diferenças individuais na resposta para cada coelho seriam mitigadas. Este pode não ser o caso com muitos ATGAM, cada um derivado de um único cavalo. Cada lote de timoglobulina já está sem anticorpos para glóbulos vermelhos, tem vírus inativados e é testado quanto à linfocitotoxicidade antes da liberação. A consistência demonstrada por Zand et al é consistente com a falta de variação observada na potência observada nos mais de 20 anos de experiência clínica com este medicamento.

Juntos, esses dados fornecem uma justificativa para o uso clínico de timoglobulina no mieloma múltiplo. Como resultado, propomos um escalonamento de dose, fase I, estudo aberto de timoglobulina em pacientes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário.