A timoglobulin I. fázisú vizsgálata visszaeső vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél

Az antiapoptotikus fehérjék fokozódása egyre inkább szerepet játszik a myeloma multiplex patogenezisében és a kemoterápiás rezisztencia kialakulásában. A myeloma apoptotikus útvonalát célzó terápiás beavatkozások vonzó célpontok a rezisztens betegségek kezelésében. A dexametazon apoptózist vált ki a Smac (a kaszpáz második, mitokondriumból származó aktivátora) felszabadulásával, ami a kaszpáz-9 és a kaszpáz-3.37 aktiválásához vezet. A proteaszóma inhibitor bortezomib blokkolja az NF-κB által közvetített jelátviteli útvonalakat, beleértve az antiapoptotikus gének szabályozását, mint például a TRAF1 és 2 (TNF receptorhoz kapcsolódó faktorok), valamint a cIAP (celluláris apoptózis inhibitor) és a BCLXL.

Két független kutató megállapította a timoglobulin aktivitását sejtvonalakból és betegekből származó myeloma multiplex sejtekben.38,39 A timoglobulinról kimutatták, hogy különböző mechanizmusokon keresztül apoptózist indukál mielóma multiplex sejtekben. Úgy tűnik, hogy ezt a hatást a felszíni markerekkel, köztük a CD80, CD38, CD40 és CD45 kölcsönhatások közvetítik. Úgy tűnik, hogy ez a katepszin és a kaszpáz útvonalakon keresztül serkenti az apoptózist.39 Az apoptotikus folyamat különböző aspektusait célzó Thymoglobulin mechanizmust biztosíthat a gyógyszerrezisztencia leküzdésére myeloma multiplexben.

Kimutatták, hogy a normál csontvelői B-sejtek, az aktivált B-sejtek és a plazmasejtek koncentrációfüggő módon apoptózison mennek keresztül rATG-vel. Kimutatták, hogy az rATG kötődik B-sejtekhez, és ez a kötődés kompetitív módon gátolja számos B-sejt-specifikus monoklonális antitestet. Az apoptózist a kaszpázok, a katepszin B és a lizoszomális cisztein proteázok specifikus útvonal-inhibitorai gátolhatják, ami azt jelzi, hogy ezen útvonalak mindegyikét a timoglobulin-expozíció stimulálja. 18

A timoglobulin nagy koncentrációban megköti a komplementet, ami a limfociták közvetlen sejtlízisét eredményezi. Az anti-timocita globulinok B-sejt apoptózist indukálnak, és ezt előnyben részesítik a mielomonocita és T-sejtvonalakkal szemben.41,42 Mind a mielóma sejtvonalak, mind a páciens csontvelő-aspirátumaiból származó primer mielóma sejtek apoptózison mennek keresztül a timoglobulin expozíció után, amint az a B-sejtvonalakra gyakorolt ​​apoptotikus hatás alapján várható. Ezenkívül mindkét sejtkészlet opszonizáción megy keresztül, amikor komplementet adunk hozzá in vitro. Ez azt mutatja, hogy a timoglobulin számos módszerrel indukálhatja a mielómasejtek pusztulását, és így kevésbé érzékeny a tumorrezisztenciára. A timoglobulin kötőhelyeket monoklonális antitestekkel való kompetitív kötéssel határozták meg. A timoglobulin kompetitíven és specifikusan kötődik az IgG-hez, HLA-ABC-hez, HLA-DR-hez, CD16-hoz, CD32-hoz, CD64-hez, CD19-hez, CD20-hoz, CD27-hez, CD30-hoz, CD38-hoz, CD40-hez, CD52-hez, CD80-hoz, CD95-höz, CD126-hoz és CD138-hoz. Csak az IgG, a CD16, a CD64 és a CD80 nem kötődik kompetitív módon. Az elsődleges sejtekben az apoptózis gátolható a kaszpáz, katepszin D vagy katepszin B és D útvonalak blokkolásával. Zand és munkatársai öt különböző timoglobulin-tétel esetében is összehasonlították az apoptotikus választ. Az összes tétel apoptotikus görbéje átfedésben volt az 1-120 mcg/ml tartományban, ami azt mutatja, hogy nagyon csekély a tételek közötti eltérés.43 Ez várható is, mivel minden tétel többszörösen immunizált nyulak kombinált szérumából származik, és így az egyes nyulak válaszreakcióinak egyéni különbségei mérséklődnének. Nem biztos, hogy ez a helyzet sok ATGAM esetén, amelyek egy lóból származnak. A timoglobulinok mindegyike már kimerítette a vörösvértestek elleni antitesteket, a vírusok inaktiválva vannak, és a felszabadulás előtt limfocitotoxicitásra tesztelik. A Zand és munkatársai által bemutatott konzisztencia összhangban van azzal, hogy a gyógyszerrel kapcsolatos több mint 20 éves klinikai tapasztalat során nem észleltek eltéréseket a hatékonyságban.

Ezek az adatok együttesen megalapozzák a Thymoglobulin klinikai alkalmazását mielóma multiplexben. Ennek eredményeként a Thymoglobulin dóziseszkalációs, I. fázisú, nyílt elrendezésű vizsgálatát javasoljuk relapszusos vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél.