Een fase I-studie van thymoglobuline bij patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom

In toenemende mate is opregulatie van anti-apoptotische eiwitten betrokken bij de pathogenese en bij de ontwikkeling van chemotherapieresistentie bij multipel myeloom. Therapeutische interventies die gericht zijn op de apoptotische route bij myeloom zijn aantrekkelijke doelen om resistente ziekten te behandelen. Dexamethason veroorzaakt apoptose via de afgifte van Smac (tweede van mitochondriën afgeleide activator van caspase), wat leidt tot de activering van caspase-9 en caspase-3.37 De proteasoomremmer bortezomib blokkeert signaaltransductieroutes die worden gemedieerd door NF-KB, waaronder de regulatie van anti-apoptotische genen zoals TRAF1 en 2 (TNF-receptor-geassocieerde factoren) en cIAP (cellulaire remmer van apoptose) en BCLXL.

Twee onafhankelijke onderzoekers hebben de activiteit van thymoglobuline vastgesteld in multipel myeloomcellen uit cellijnen en patiënten.38,39 Van thymoglobuline is aangetoond dat het apoptose induceert via verschillende mechanismen in multipel myeloomcellen.40 Deze actie lijkt te worden gemedieerd door interacties met oppervlaktemarkers, waaronder CD80, CD38, CD40 en CD45. Dit lijkt apoptose te stimuleren via cathepsine- en caspaseroutes.39 Door zich op verschillende aspecten van het apoptotische proces te richten, kan Thymoglobuline een mechanisme bieden om geneesmiddelresistentie bij multipel myeloom te overwinnen.

Van normale B-cellen in het beenmerg, geactiveerde B-cellen en plasmacellen is aangetoond dat ze apoptose ondergaan op een concentratieafhankelijke manier met rATG. Van het rATG is aangetoond dat het bindt aan B-cellen en deze binding remt competitief verschillende B-celspecifieke monoklonale antilichamen. De apoptose kan worden geremd door specifieke remmers van caspasen, cathepsine B en lysosomale cysteïneproteasen, wat aangeeft dat elk van deze routes wordt gestimuleerd door blootstelling aan thymoglobuline. 18

Thymoglobuline bindt in hoge concentraties complement wat resulteert in directe cellysis van lymfocyten.22 Anti-thymocytglobulines induceren B-celapoptose en doen dit bij voorkeur boven myelomonocytische en T-cellijnen.41,42 Zowel myeloomcellijnen als primaire myeloomcellen van beenmergaspiraten van patiënten ondergaan apoptose na blootstelling aan thymoglobuline, zoals kan worden verwacht op basis van het apoptotische effect op B-cellijnen.38 Bovendien ondergaan beide sets cellen opsonisatie wanneer complement in vitro wordt toegevoegd. Dit toont aan dat thymoglobuline op een aantal manieren het doden van myeloomcellen kan induceren en dus minder vatbaar zou zijn voor tumorresistentie. De bindingsplaatsen van thymoglobuline zijn beoordeeld door competitieve binding met monoklonale antilichamen. Thymoglobuline bindt competitief en specifiek aan IgG, HLA-ABC, HLA-DR, CD16, CD32, CD64, CD19, CD20, CD27, CD30, CD38, CD40, CD52, CD80, CD95, CD126 en CD138. Alleen IgG, CD16, CD64 en CD80 zijn niet competitief gebonden. De apoptose in primaire cellen kan worden geremd door de caspase-, cathepsine D- of cathepsine B- en D-routes te blokkeren. Zand et al vergeleken ook de apoptotische respons voor vijf verschillende partijen thymoglobuline. De apoptotische curven van alle partijen overlapten elkaar over het bereik van 1-120 mcg/ml, wat aantoont dat er zeer weinig variatie tussen partijen bestaat.43 Dit zou worden verwacht aangezien elke partij is afgeleid van de gecombineerde sera van meervoudig geïmmuniseerde konijnen en dus individuele verschillen in respons voor elk konijn zouden worden verminderd. Dit is misschien niet het geval met veel ATGAM die elk afkomstig zijn van een enkel paard. Elke partij thymoglobuline is al ontdaan van antilichamen tegen rode bloedcellen, heeft virussen geïnactiveerd en wordt vóór afgifte getest op lymfocytotoxiciteit. De consistentie die door Zand et al. wordt aangetoond, komt overeen met het gebrek aan waargenomen variatie in potentie dat is opgemerkt in de meer dan 20 jaar klinische ervaring met dit medicijn.

Samen bieden deze gegevens een grondgedachte voor het klinische gebruik van Thymoglobuline bij multipel myeloom. Als gevolg hiervan stellen we een open-label fase I-onderzoek met dosisescalatie van Thymoglobuline voor bij patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom.