Исследование фазы I тимоглобулина у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой

Активация антиапоптотических белков все чаще становится причиной патогенеза и развития резистентности к химиотерапии при множественной миеломе. Терапевтические вмешательства, нацеленные на путь апоптоза при миеломе, являются привлекательными мишенями для лечения резистентного заболевания. Дексаметазон запускает апоптоз посредством высвобождения Smac (второго митохондриального активатора каспазы), что приводит к активации каспазы-9 и каспазы-3.37 Ингибитор протеасом бортезомиб блокирует пути передачи сигнала, опосредованные NF-κB, включая регуляцию антиапоптотических генов, таких как TRAF1 и 2 (факторы, связанные с рецептором TNF), cIAP (клеточный ингибитор апоптоза) и BCLXL.

Два независимых исследователя установили активность тимоглобулина в клетках множественной миеломы из клеточных линий и пациентов.38,39 Было показано, что тимоглобулин индуцирует апоптоз посредством различных механизмов в клетках множественной миеломы. Это действие, по-видимому, опосредовано взаимодействием с поверхностными маркерами, включая CD80, CD38, CD40 и CD45. Это, по-видимому, стимулирует апоптоз через пути катепсина и каспазы.39 Воздействуя на различные аспекты апоптотического процесса, тимоглобулин может обеспечить механизм преодоления лекарственной устойчивости при множественной миеломе.

Было показано, что нормальные В-клетки костного мозга, активированные В-клетки и плазматические клетки подвергаются апоптозу зависимым от концентрации образом с rATG. Было показано, что rATG связывается с В-клетками, и это связывание конкурентно ингибирует несколько специфичных для В-клеток моноклональных антител. Апоптоз может ингибироваться специфическими ингибиторами каспаз, катепсином В и лизосомальными цистеиновыми протеазами, что указывает на то, что каждый из этих путей стимулируется воздействием тимоглобулина. 18

Тимоглобулин в высоких концентрациях связывает комплемент, что приводит к прямому клеточному лизису лимфоцитов.22 Антитимоцитарные глобулины индуцируют апоптоз В-клеток, преимущественно в миеломоноцитарных и Т-клеточных линиях.41,42 Как миеломные клеточные линии, так и первичные миеломные клетки из аспиратов костного мозга пациентов подвергаются апоптозу после воздействия тимоглобулина, как можно было бы ожидать, основываясь на апоптотическом воздействии на В-клеточные клоны.38 Кроме того, оба набора клеток подвергаются опсонизации при добавлении комплемента in vitro. Это демонстрирует, что тимоглобулин может индуцировать гибель клеток миеломы рядом способов и, таким образом, будет менее восприимчив к резистентности опухоли. Сайты связывания тимоглобулина оценивали путем конкурентного связывания с моноклональными антителами. Тимоглобулин конкурентно и специфически связывается с IgG, HLA-ABC, HLA-DR, CD16, CD32, CD64, CD19, CD20, CD27, CD30, CD38, CD40, CD52, CD80, CD95, CD126 и CD138. Только IgG, CD16, CD64 и CD80 не связаны конкурентно. Апоптоз в первичных клетках можно ингибировать путем блокирования путей каспазы, катепсина D или катепсина B и D. Zand et al. также сравнили апоптотический ответ для пяти различных партий тимоглобулина. Кривые апоптоза всех партий перекрывались в диапазоне 1-120 мкг/мл, демонстрируя, что существует очень небольшая вариация между партиями.43 Этого можно было ожидать, поскольку каждая партия получена из комбинированных сывороток нескольких иммунизированных кроликов, и, таким образом, индивидуальные различия в реакции каждого кролика будут смягчены. Этого может не быть в случае большого количества ATGAM, каждый из которых получен от одной лошади. Каждая партия тимоглобулина уже лишена антител к эритроцитам, имеет инактивированные вирусы и перед выпуском тестируется на лимфоцитотоксичность. Стабильность, продемонстрированная Zand et al., согласуется с отсутствием наблюдаемых изменений эффективности, отмеченных за более чем 20-летний клинический опыт применения этого препарата.

В совокупности эти данные обосновывают клиническое применение тимоглобулина при множественной миеломе. В результате мы предлагаем эскалацию дозы, фазу I, открытое исследование тимоглобулина у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой.