Vaiheen I tutkimus tymoglobuliinista potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktorinen multippeli myelooma

Yhä useammin antiapoptoottisten proteiinien lisääntyminen on liitetty patogeneesiin ja kemoterapiaresistenssin kehittymiseen multippelin myelooman yhteydessä. Terapeuttiset interventiot, jotka kohdistuvat myelooman apoptoottiseen reittiin, ovat houkuttelevia kohteita resistentin sairauden hoidossa. Deksametasoni laukaisee apoptoosin Smacin (toinen mitokondrioista peräisin oleva kaspaasin aktivaattori) vapautumisen kautta, mikä johtaa kaspaasi-9:n ja kaspaasi-3.37:n aktivoitumiseen Proteasomi-inhibiittori bortetsomibi estää NF-KB:n välittämiä signaalinvälitysreittejä, mukaan lukien antiapoptoottisten geenien, kuten TRAF1 ja 2 (TNF-reseptoriin liittyvät tekijät) ja cIAP:n (solun apoptoosin estäjä) ja BCLXL:n säätely.

Kaksi riippumatonta tutkijaa on todennut tymoglobuliinin aktiivisuuden multippeli myeloomasoluissa solulinjoista ja potilaista.38,39 Tymoglobuliinin on osoitettu indusoivan apoptoosia erilaisten mekanismien kautta multippeli myeloomasoluissa. Tämä vaikutus näyttää välittyvän vuorovaikutuksista pintamarkkereiden kanssa, mukaan lukien CD80, CD38, CD40 ja CD45. Tämä näyttää stimuloivan apoptoosia katepsiini- ja kaspaasireittien kautta.39 Kohdistamalla apoptoottisen prosessin eri näkökohtia, tymoglobuliini voi tarjota mekanismin lääkeresistenssin voittamiseksi multippeli myeloomassa.

Normaalien luuytimen B-solujen, aktivoitujen B-solujen ja plasmasolujen on osoitettu läpikäyvän apoptoosia pitoisuudesta riippuvaisella tavalla rATG:n kanssa. rATG:n on osoitettu sitoutuvan B-soluihin ja tämä sitoutuminen estää kilpailevasti useita B-soluspesifisiä monoklonaalisia vasta-aineita. Apoptoosia voidaan estää spesifisillä reitin estäjillä kaspaaseille, katepsiini B:lle ja lysosomaalisille kysteiiniproteaaseille, mikä osoittaa, että tymoglobuliinialtistus stimuloi jokaista näistä reiteistä. 18

Korkeina pitoisuuksina tymoglobuliini sitoo komplementtia, mikä johtaa lymfosyyttien suoraan soluhajoamiseen.22 Anti-tymosyyttiglobuliinit indusoivat B-solujen apoptoosia ja tekevät niin ensisijaisesti myelomonosyytti- ja T-solulinjoille.41,42 Sekä myeloomasolulinjat että primaariset myeloomasolut potilaan luuytimen aspiraatioista läpikäyvät apoptoosin tymoglobuliinille altistuksen jälkeen, kuten voidaan odottaa B-solulinjoihin kohdistuvan apoptoottisen vaikutuksen perusteella. Lisäksi molemmat solusarjat käyvät läpi opsonoinnin, kun komplementtia lisätään in vitro. Tämä osoittaa, että tymoglobuliini voi indusoida myeloomasolujen tappamisen useilla menetelmillä ja olisi siten vähemmän herkkä kasvainresistenssille. Tymoglobuliinin sitoutumiskohdat on arvioitu kilpailevalla sitoutumisella monoklonaalisten vasta-aineiden kanssa. Tymoglobuliini sitoutuu kilpailevasti ja spesifisesti IgG:hen, HLA-ABC:hen, HLA-DR:ään, CD16:een, CD32:een, CD64:ään, CD19:ään, CD20:een, CD27:een, CD30:een, CD38:een, CD40:een, CD52:een, CD80:een, CD95:een, CD126:een ja CD138:aan. Vain IgG, CD16, CD64 ja CD80 eivät ole kilpailevasti sidottu. Apoptoosi primaarisoluissa voidaan estää estämällä kaspaasin, katepsiini D:n tai katepsiini B & D -reitit. Zand et ai. vertasivat myös apoptoottista vastetta viidelle eri tymoglobuliinierälle. Kaikki erän apoptoottiset käyrät olivat päällekkäisiä alueella 1-120 mcg/ml, mikä osoitti, että erien välillä on hyvin vähän vaihtelua.43 Tämä olisi odotettavissa, koska kukin erä on peräisin useiden immunisoitujen kaniinien yhdistetyistä seerumeista ja siten yksittäiset erot vasteessa kunkin kanin kohdalla lieventyisivät. Tämä ei välttämättä pidä paikkaansa, kun on paljon ATGAM:ia, joista jokainen on johdettu yhdestä hevosesta. Jokaisesta tymoglobuliinierästä on jo poistettu punasolujen vasta-aineet, virukset on inaktivoitu ja lymfosytotoksisuus testataan ennen vapautumista. Zand et al. osoittama johdonmukaisuus on yhdenmukainen havaitun tehon vaihtelun puuttumisen kanssa, joka havaittiin yli 20 vuoden kliinisen kokemuksen aikana tästä lääkkeestä.

Yhdessä nämä tiedot tarjoavat rationaalisen tymoglobuliinin kliinisen käytön multippelin myelooman hoidossa. Tämän seurauksena ehdotamme annoksen nostamista, vaihe I, avointa tymoglobuliinitutkimusta potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktorinen multippeli myelooma.