Une étude de phase I sur la thymoglobuline chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire

De plus en plus, la régulation à la hausse des protéines anti-apoptotiques a été impliquée dans la pathogenèse et dans le développement de la résistance à la chimiothérapie dans le myélome multiple. Les interventions thérapeutiques qui ciblent la voie apoptotique dans le myélome sont des cibles intéressantes pour traiter les maladies résistantes. La dexaméthasone déclenche l'apoptose via la libération de Smac (deuxième activateur de la caspase dérivé des mitochondries) conduisant à l'activation de la caspase-9 et de la caspase-3.37 Le bortézomib, un inhibiteur du protéasome, bloque les voies de transduction du signal médiées par NF-κB, y compris la régulation des gènes anti-apoptotiques tels que TRAF1 et 2 (facteurs associés au récepteur du TNF) et cIAP (inhibiteur cellulaire de l'apoptose) et BCLXL.

Deux chercheurs indépendants ont établi l'activité de la thymoglobuline dans des cellules de myélome multiple provenant de lignées cellulaires et de patients.38,39 Il a été démontré que la thymoglobuline induisait l'apoptose via des mécanismes distincts dans les cellules de myélome multiple.40 Cette action semble être médiée par des interactions avec des marqueurs de surface, notamment CD80, CD38, CD40 et CD45. Cela semble stimuler l'apoptose via les voies de la cathepsine et de la caspase.39 En ciblant différents aspects du processus apoptotique, Thymoglobulin peut fournir un mécanisme pour surmonter la résistance aux médicaments dans le myélome multiple.

Il a été démontré que les lymphocytes B normaux de la moelle osseuse, les lymphocytes B activés et les plasmocytes subissent une apoptose d'une manière dépendante de la concentration avec le rATG. Il a été démontré que le rATG se lie aux cellules B et cette liaison inhibe de manière compétitive plusieurs anticorps monoclonaux spécifiques des cellules B. L'apoptose peut être inhibée par des inhibiteurs spécifiques des voies des caspases, de la cathepsine B et des cystéine protéases lysosomales, indiquant que chacune de ces voies est stimulée par l'exposition à la thymoglobuline. 18

La thymoglobuline à des concentrations élevées se lie au complément, ce qui entraîne une lyse cellulaire directe des lymphocytes.22 Les globulines anti-thymocytes induisent l'apoptose des lymphocytes B et le font préférentiellement aux lignées de lymphocytes myélomonocytaires et T.41,42 Les lignées cellulaires de myélome et les cellules de myélome primaire provenant d'aspirations de moelle osseuse de patients subissent une apoptose après exposition à la thymoglobuline, comme on pouvait s'y attendre en raison de l'effet apoptotique sur les lignées de cellules B.38 De plus, les deux ensembles de cellules subissent une opsonisation lorsque le complément est ajouté in vitro. Cela démontre que la thymoglobuline peut induire la destruction des cellules myélomateuses par un certain nombre de méthodes et serait donc moins sensible à la résistance tumorale. Les sites de liaison à la thymoglobuline ont été évalués par liaison compétitive avec des anticorps monoclonaux. La thymoglobuline se lie de manière compétitive et spécifique aux IgG, HLA-ABC, HLA-DR, CD16, CD32, CD64, CD19, CD20, CD27, CD30, CD38, CD40, CD52, CD80, CD95, CD126 et CD138. Seuls les IgG, CD16, CD64 et CD80 ne sont pas liés de manière compétitive. L'apoptose dans les cellules primaires peut être inhibée en bloquant les voies de la caspase, de la cathepsine D ou de la cathepsine B & D. Zand et al ont également comparé la réponse apoptotique pour cinq lots différents de thymoglobuline. Toutes les courbes apoptotiques des lots se chevauchaient sur la plage de 1 à 120 mcg/ml, démontrant qu'il existe très peu de variation d'un lot à l'autre.43 Ceci serait attendu étant donné que chaque lot est dérivé des sérums combinés de plusieurs lapins immunisés et ainsi les différences individuelles de réponse pour chaque lapin seraient atténuées. Cela peut ne pas être le cas avec des lots d'ATGAM provenant chacun d'un seul cheval. Chaque lot de thymoglobuline est déjà dépourvu d'anticorps contre les globules rouges, a des virus inactivés et est testé pour la lymphocytotoxicité avant sa libération. La cohérence démontrée par Zand et al est cohérente avec l'absence de variation observée de la puissance constatée au cours des plus de 20 ans d'expérience clinique avec ce médicament.

Ensemble, ces données fournissent une justification de l'utilisation clinique de Thymoglobulin dans le myélome multiple. En conséquence, nous proposons une escalade de dose, phase I, étude ouverte de Thymoglobulin chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire.