Un estudio de fase I de timoglobulina en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario

Cada vez más, la regulación al alza de las proteínas antiapoptóticas se ha implicado en la patogenia y en el desarrollo de resistencia a la quimioterapia en el mieloma múltiple. Las intervenciones terapéuticas que se dirigen a la vía apoptótica en el mieloma son objetivos atractivos para tratar la enfermedad resistente. La dexametasona desencadena la apoptosis a través de la liberación de Smac (segundo activador de caspasa derivado de la mitocondria) que conduce a la activación de caspasa-9 y caspasa-3.37 El inhibidor del proteasoma bortezomib bloquea las vías de transducción de señales mediadas por NF-κB, incluida la regulación de genes antiapoptóticos como TRAF1 y 2 (factores asociados al receptor de TNF) y cIAP (inhibidor celular de la apoptosis) y BCLXL.

Dos investigadores independientes han establecido la actividad de la timoglobulina en células de mieloma múltiple de líneas celulares y pacientes.38,39 Se ha demostrado que la timoglobulina induce la apoptosis a través de distintos mecanismos en células de mieloma múltiple.40 Esta acción parece estar mediada por interacciones con marcadores de superficie que incluyen CD80, CD38, CD40 y CD45. Esto parece estimular la apoptosis a través de las vías de la catepsina y la caspasa.39 Al enfocarse en diferentes aspectos del proceso apoptótico, la timoglobulina puede proporcionar un mecanismo para superar la resistencia a los medicamentos en el mieloma múltiple.

Se ha demostrado que las células B normales de la médula ósea, las células B activadas y las células plasmáticas experimentan apoptosis de una manera dependiente de la concentración con rATG. Se ha demostrado que el rATG se une a las células B y esta unión inhibe competitivamente varios anticuerpos monoclonales específicos de células B. La apoptosis puede ser inhibida por inhibidores de vías específicas de caspasas, catepsina B y cisteína proteasas lisosomales, lo que indica que cada una de estas vías es estimulada por la exposición a timoglobulina. 18

La timoglobulina en altas concentraciones se une al complemento y produce la lisis celular directa de los linfocitos.22 Las globulinas antitimocito inducen la apoptosis de las células B y lo hacen preferentemente a las líneas mielomonocíticas y de células T.41,42 Tanto las líneas celulares de mieloma como las células de mieloma primario de aspirados de médula ósea de pacientes sufren apoptosis después de la exposición a la timoglobulina, como cabría esperar en función del efecto apoptótico en los linajes de células B.38 Además, ambos conjuntos de células experimentan opsonización cuando se añade complemento in vitro. Esto demuestra que la timoglobulina puede inducir la destrucción de células de mieloma mediante varios métodos y, por lo tanto, sería menos susceptible a la resistencia tumoral. Los sitios de unión de timoglobulina se han evaluado mediante unión competitiva con anticuerpos monoclonales. La timoglobulina se une de forma competitiva y específica a IgG, HLA-ABC, HLA-DR, CD16, CD32, CD64, CD19, CD20, CD27, CD30, CD38, CD40, CD52, CD80, CD95, CD126 y CD138. Solo IgG, CD16, CD64 y CD80 no están vinculados competitivamente. La apoptosis en células primarias se puede inhibir bloqueando las vías de caspasa, catepsina D o catepsina B y D. Zand et al también compararon la respuesta apoptótica de cinco lotes diferentes de timoglobulina. Las curvas de apoptosis de todos los lotes se superponían en el rango de 1 a 120 mcg/ml, lo que demuestra que existe muy poca variación entre lotes.43 Esto sería de esperar ya que cada lote se deriva de los sueros combinados de múltiples conejos inmunizados y, por lo tanto, se mitigarían las diferencias individuales en la respuesta de cada conejo. Este puede no ser el caso con muchos ATGAM, cada uno derivado de un solo caballo. Cada lote de timoglobulina ya está desprovisto de anticuerpos contra los glóbulos rojos, tiene virus inactivados y se somete a pruebas de linfocitotoxicidad antes de su liberación. La consistencia demostrada por Zand et al es consistente con la falta de variación observada en la potencia notada en los más de 20 años de experiencia clínica con este medicamento.

Juntos, estos datos proporcionan una base racional para el uso clínico de la timoglobulina en el mieloma múltiple. Como resultado, proponemos un estudio abierto, de fase I, con escalada de dosis de timoglobulina en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario.