复发或难治性多发性骨髓瘤患者胸腺球蛋白的 I 期研究

抗凋亡蛋白的上调越来越多地涉及多发性骨髓瘤的发病机制和化疗耐药性的发展。 针对骨髓瘤细胞凋亡途径的治疗干预是治疗耐药性疾病的有吸引力的目标。 地塞米松通过释放 Smac（第二种线粒体衍生的 caspase 激活剂）触发细胞凋亡，从而激活 caspase-9 和 caspase-3.37 蛋白酶体抑制剂硼替佐米阻断由 NF-κB 介导的信号转导通路，包括抗凋亡基因的调节，例如 TRAF1 和 2（TNF 受体相关因子）和 cIAP（细胞凋亡抑制剂）和 BCLXL。

两名独立研究人员已经确定了胸腺球蛋白在来自细胞系和患者的多发性骨髓瘤细胞中的活性。 38,39 胸腺球蛋白已被证明可通过多发性骨髓瘤细胞中的不同机制诱导细胞凋亡。 40 这种作用似乎是由与表面标记物（包括 CD80、CD38、CD40 和 CD45）的相互作用介导的。 这似乎通过组织蛋白酶和半胱天冬酶途径刺激细胞凋亡。 39 通过针对细胞凋亡过程的不同方面，胸腺球蛋白可能提供一种机制来克服多发性骨髓瘤的耐药性。

已显示正常骨髓 B 细胞、活化 B 细胞和浆细胞以浓度依赖性方式与 rATG 发生凋亡。 rATG 已显示可与 B 细胞结合，并且这种结合竞争性抑制多种 B 细胞特异性单克隆抗体。 半胱天冬酶、组织蛋白酶 B 和溶酶体半胱氨酸蛋白酶的特定通路抑制剂可以抑制细胞凋亡，表明这些通路中的每一个都受到胸腺球蛋白暴露的刺激。 18

高浓度胸腺球蛋白结合补体，导致淋巴细胞直接裂解。 22 抗胸腺细胞球蛋白诱导 B 细胞凋亡，并且优先作用于骨髓单核细胞和 T 细胞系。 41,42 骨髓瘤细胞系和来自患者骨髓抽吸物的原发性骨髓瘤细胞在暴露于胸腺球蛋白后都会发生细胞凋亡，正如基于对 B 细胞谱系的细胞凋亡影响所预期的那样。 38 此外，当在体外添加补体时，两组细胞都会发生调理作用。 这表明胸腺球蛋白可以通过多种方法诱导骨髓瘤细胞死亡，因此不易受到肿瘤耐药性的影响。 胸腺球蛋白结合位点已通过与单克隆抗体的竞争性结合进行了评估。 胸腺球蛋白竞争性和特异性结合 IgG、HLA-ABC、HLA-DR、CD16、CD32、CD64、CD19、CD20、CD27、CD30、CD38、CD40、CD52、CD80、CD95、CD126 和 CD138。 只有 IgG、CD16、CD64 和 CD80 不是竞争性结合的。 可以通过阻断半胱天冬酶、组织蛋白酶 D 或组织蛋白酶 B 和 D 通路来抑制原代细胞的凋亡。 Zand 等人还比较了五种不同批次的胸腺球蛋白的细胞凋亡反应。 所有批次的凋亡曲线在 1-120 mcg/ml 的范围内重叠，表明批次之间存在极小的差异。 43 这是意料之中的，因为每批都来自多只免疫兔子的组合血清，因此每只兔子的反应个体差异将得到缓解。 很多 ATGAM 都来自一匹马，情况可能并非如此。 每一批胸腺球蛋白都已经耗尽了红细胞抗体，灭活了病毒，并在释放前进行了淋巴细胞毒性测试。 Zand 等人证明的一致性与在使用该药物 20 多年的临床经验中未观察到的效力变化一致。

总之，这些数据为胸腺球蛋白在多发性骨髓瘤中的临床应用提供了合理依据。 因此，我们建议对复发或难治性多发性骨髓瘤患者进行胸腺球蛋白剂量递增、I 期、开放标签研究。