Uno studio di fase I sulla timoglobulina nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario

Sempre più, la sovraregolazione delle proteine ​​antiapoptotiche è stata implicata nella patogenesi e nello sviluppo della resistenza alla chemioterapia nel mieloma multiplo. Gli interventi terapeutici che prendono di mira la via apoptotica nel mieloma sono bersagli interessanti per il trattamento della malattia resistente. Il desametasone innesca l'apoptosi attraverso il rilascio di Smac (secondo attivatore della caspasi derivato dai mitocondri) che porta all'attivazione della caspasi-9 e della caspasi-3.37 L'inibitore del proteasoma bortezomib blocca le vie di trasduzione del segnale mediate da NF-κB, inclusa la regolazione di geni antiapoptotici come TRAF1 e 2 (fattori associati al recettore del TNF) e cIAP (inibitore cellulare dell'apoptosi) e BCLXL.

Due ricercatori indipendenti hanno stabilito l'attività della timoglobulina in cellule di mieloma multiplo da linee cellulari e pazienti.38,39 È stato dimostrato che la timoglobulina induce l'apoptosi attraverso meccanismi distinti nelle cellule di mieloma multiplo.40 Questa azione sembra essere mediata dalle interazioni con marcatori di superficie tra cui CD80, CD38, CD40 e CD45. Questo sembra stimolare l'apoptosi attraverso le vie della catepsina e della caspasi.39 Prendendo di mira diversi aspetti del processo apoptotico, Thymoglobulin può fornire un meccanismo per superare la resistenza ai farmaci nel mieloma multiplo.

È stato dimostrato che le cellule B normali del midollo osseo, le cellule B attivate e le plasmacellule subiscono l'apoptosi in modo dipendente dalla concentrazione con rATG. È stato dimostrato che il rATG si lega alle cellule B e questo legame inibisce competitivamente diversi anticorpi monoclonali specifici delle cellule B. L'apoptosi può essere inibita da specifici inibitori della via delle caspasi, della catepsina B e delle proteasi della cisteina lisosomiale, indicando che ciascuna di queste vie è stimolata dall'esposizione alla timoglobulina. 18

La timoglobulina ad alte concentrazioni si lega al complemento determinando la lisi cellulare diretta dei linfociti.22 Le globuline anti-timociti inducono l'apoptosi delle cellule B e lo fanno preferenzialmente rispetto alle linee di cellule mielomonocitiche e T.41,42 Sia le linee cellulari di mieloma che le cellule di mieloma primario da aspirati di midollo osseo del paziente subiscono l'apoptosi dopo l'esposizione alla timoglobulina, come ci si potrebbe aspettare sulla base dell'effetto apoptotico sui lignaggi delle cellule B.38 Inoltre, entrambi i gruppi di cellule subiscono opsonizzazione quando il complemento viene aggiunto in vitro. Ciò dimostra che la timoglobulina può indurre la morte delle cellule del mieloma con una serie di metodi e quindi sarebbe meno suscettibile alla resistenza del tumore. I siti di legame della timoglobulina sono stati valutati mediante legame competitivo con anticorpi monoclonali. La timoglobulina si lega in modo competitivo e specifico a IgG, HLA-ABC, HLA-DR, CD16, CD32, CD64, CD19, CD20, CD27, CD30, CD38, CD40, CD52, CD80, CD95, CD126 e CD138. Solo IgG, CD16, CD64 e CD80 non sono legati alla concorrenza. L'apoptosi nelle cellule primarie può essere inibita bloccando le vie della caspasi, della catepsina D o della catepsina B e D. Zand et al hanno anche confrontato la risposta apoptotica per cinque diversi lotti di timoglobulina. Le curve apoptotiche di tutti i lotti si sovrapponevano nell'intervallo 1-120 mcg/ml, a dimostrazione del fatto che esiste una variazione molto ridotta da lotto a lotto.43 Ciò sarebbe prevedibile poiché ciascun lotto deriva dai sieri combinati di più conigli immunizzati e quindi le differenze individuali nella risposta per ciascun coniglio sarebbero attenuate. Questo potrebbe non essere il caso di molti ATGAM derivati ​​ciascuno da un singolo cavallo. Ogni lotto di timoglobulina è già privo di anticorpi contro i globuli rossi, ha i virus inattivati ​​ed è testato per la linfocitotossicità prima del rilascio. La coerenza dimostrata da Zand et al è coerente con la mancanza di variazione osservata nella potenza osservata negli oltre 20 anni di esperienza clinica con questo farmaco.

Insieme, questi dati forniscono un razionale per l'uso clinico di Thymoglobulin nel mieloma multiplo. Di conseguenza, proponiamo uno studio in aperto di Thymoglobulin di fase I con incremento della dose in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario.