En fas I-studie av tymoglobulin hos patienter med återfallande eller refraktärt multipelt myelom

I allt högre grad har uppreglering av antiapoptotiska proteiner implicerats i patogenesen och i utvecklingen av kemoterapiresistens vid multipelt myelom. Terapeutiska interventioner som riktar sig mot den apoptotiska vägen i myelom är attraktiva mål för att behandla resistent sjukdom. Dexametason utlöser apoptos via frisättningen av Smac (andra mitokondrierhärledd aktivator av kaspas) vilket leder till aktivering av kaspas-9 och kaspas-3.37 Proteasomhämmaren bortezomib blockerar signaltransduktionsvägar medierade av NF-KB inklusive reglering av antiapoptotiska gener såsom TRAF1 och 2 (TNF-receptorassocierade faktorer) och cIAP (cellulär hämmare av apoptos) och BCLXL.

Två oberoende utredare har fastställt aktiviteten av tymoglobulin i multipelt myelomceller från cellinjer och patienter.38,39 Tymoglobulin har visat sig inducera apoptos via distinkta mekanismer i multipelt myelomceller.40 Denna verkan verkar förmedlas av interaktioner med ytmarkörer inklusive CD80, CD38, CD40 och CD45. Detta verkar stimulera apoptos via katepsin- och kaspasvägar.39 Genom att rikta in sig på olika aspekter av den apoptotiska processen kan tymoglobulin tillhandahålla en mekanism för att övervinna läkemedelsresistens vid multipelt myelom.

Normala B-celler i benmärg, aktiverade B-celler och plasmaceller har visat sig genomgå apoptos på ett koncentrationsberoende sätt med rATG. rATG har visat sig binda till B-celler och denna bindning hämmar kompetitivt flera B-cellsspecifika monoklonala antikroppar. Apoptosen kan hämmas av specifika väginhibitorer till kaspaser, katepsin B och lysosomala cysteinproteaser, vilket indikerar att var och en av dessa vägar stimuleras av exponering för tymoglobulin. 18

Tymoglobulin i höga koncentrationer binder komplement vilket resulterar i direkt cellys av lymfocyter.22 Antitymocytglobuliner inducerar B-cellsapoptos och gör det företrädesvis framför myelomonocyt- och T-cellinjer.41,42 Både myelomcellinjer och primära myelomceller från patienters benmärgsaspirat genomgår apoptos efter exponering för tymoglobulin, vilket kan förväntas baserat på den apoptotiska effekten på B-cellslinjer.38 Dessutom genomgår båda uppsättningarna av celler opsonisering när komplement tillsätts in vitro. Detta visar att tymoglobulin kan inducera myelomcelldöd genom ett antal metoder och sålunda skulle vara mindre mottagligt för tumörresistens. Tymoglobulinbindningsställena har utvärderats genom kompetitiv bindning med monoklonala antikroppar. Tymoglobulin binder kompetitivt och specifikt till IgG, HLA-ABC, HLA-DR, CD16, CD32, CD64, CD19, CD20, CD27, CD30, CD38, CD40, CD52, CD80, CD95, CD126 och CD138. Endast IgG, CD16, CD64 och CD80 är inte kompetitivt bundna. Apoptosen i primära celler kan inhiberas genom att blockera kaspas-, cathepsin D- eller cathepsin B & D-vägarna. Zand et al jämförde också apoptotisk respons för fem olika lots av tymoglobulin. Alla lots apoptotiska kurvor överlappade över intervallet 1-120 mcg/ml, vilket visar att det finns mycket liten variation mellan parti till parti.43 Detta skulle förväntas eftersom varje lot härrör från det kombinerade serumet från flera immuniserade kaniner och sålunda skulle individuella skillnader i svar för varje kanin mildras. Detta kanske inte är fallet med massor av ATGAM som var och en kommer från en enda häst. Varje parti tymoglobulin är redan utarmat på antikroppar mot röda blodkroppar, virus har inaktiverats och testas med avseende på lymfocytotoxicitet före frisättning. Konsistensen som påvisats av Zand et al överensstämmer med bristen på observerad variation i styrka som noterats under mer än 20 års klinisk erfarenhet av denna medicin.

Tillsammans ger dessa data ett rationellt för den kliniska användningen av thymoglobulin vid multipelt myelom. Som ett resultat föreslår vi en dosökning, fas I, öppen studie av Thymoglobulin hos patienter med återfall eller refraktärt multipelt myelom.