Eine Phase-I-Studie zu Thymoglobulin bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Zunehmend wird die Hochregulierung antiapoptotischer Proteine ​​mit der Pathogenese und der Entwicklung einer Chemotherapieresistenz beim multiplen Myelom in Verbindung gebracht. Therapeutische Interventionen, die auf den apoptotischen Weg beim Myelom abzielen, sind attraktive Ziele zur Behandlung resistenter Krankheiten. Dexamethason löst Apoptose durch die Freisetzung von Smac (zweiter aus Mitochondrien stammender Aktivator von Caspase) aus, was zur Aktivierung von Caspase-9 und Caspase-3.37 führt Der Proteasom-Inhibitor Bortezomib blockiert durch NF-κB vermittelte Signaltransduktionswege, einschließlich der Regulierung antiapoptotischer Gene wie TRAF1 und 2 (TNF-Rezeptor-assoziierte Faktoren) und cIAP (zellulärer Apoptose-Inhibitor) und BCLXL.

Zwei unabhängige Forscher haben die Aktivität von Thymoglobulin in Zellen des multiplen Myeloms aus Zelllinien und Patienten nachgewiesen.38,39 Es wurde gezeigt, dass Thymoglobulin über verschiedene Mechanismen in Zellen des multiplen Myeloms Apoptose induziert.40 Diese Wirkung scheint durch Interaktionen mit Oberflächenmarkern wie CD80, CD38, CD40 und CD45 vermittelt zu werden. Dies scheint die Apoptose über Cathepsin- und Caspase-Wege zu stimulieren.39 Indem es auf verschiedene Aspekte des apoptotischen Prozesses abzielt, könnte Thymoglobulin einen Mechanismus zur Überwindung der Arzneimittelresistenz beim multiplen Myelom darstellen.

Es wurde gezeigt, dass normale Knochenmarks-B-Zellen, aktivierte B-Zellen und Plasmazellen mit rATG konzentrationsabhängig Apoptose durchlaufen. Es wurde gezeigt, dass das rATG an B-Zellen bindet und diese Bindung hemmt kompetitiv mehrere B-Zell-spezifische monoklonale Antikörper. Die Apoptose kann durch spezifische Inhibitoren des Signalwegs für Caspasen, Cathepsin B und lysosomale Cysteinproteasen gehemmt werden, was darauf hinweist, dass jeder dieser Signalwege durch die Exposition gegenüber Thymoglobulin stimuliert wird. 18

Thymoglobulin bindet in hohen Konzentrationen Komplement, was zu einer direkten Zelllyse von Lymphozyten führt.22 Anti-Thymozyten-Globuline induzieren die Apoptose von B-Zellen und tun dies bevorzugt gegenüber myelomonozytischen und T-Zelllinien.41,42 Sowohl Myelomzelllinien als auch primäre Myelomzellen aus Knochenmarkaspiraten von Patienten durchlaufen nach der Exposition gegenüber Thymoglobulin eine Apoptose, wie aufgrund der apoptotischen Wirkung auf B-Zelllinien zu erwarten ist.38 Darüber hinaus unterliegen beide Zellgruppen einer Opsonisierung, wenn in vitro Komplement hinzugefügt wird. Dies zeigt, dass Thymoglobulin durch eine Reihe von Methoden die Abtötung von Myelomzellen induzieren kann und somit weniger anfällig für Tumorresistenz wäre. Die Thymoglobulin-Bindungsstellen wurden durch kompetitive Bindung mit monoklonalen Antikörpern untersucht. Thymoglobulin bindet kompetitiv und spezifisch an IgG, HLA-ABC, HLA-DR, CD16, CD32, CD64, CD19, CD20, CD27, CD30, CD38, CD40, CD52, CD80, CD95, CD126 und CD138. Nur IgG, CD16, CD64 und CD80 sind nicht kompetitiv gebunden. Die Apoptose in Primärzellen kann durch Blockierung der Caspase-, Cathepsin D- oder Cathepsin B- und D-Signalwege gehemmt werden. Zand et al. verglichen auch die apoptotische Reaktion für fünf verschiedene Chargen Thymoglobulin. Die Apoptosekurven aller Chargen überlappten sich im Bereich von 1–120 µg/ml, was zeigt, dass nur sehr geringe Unterschiede zwischen den Chargen bestehen.43 Dies wäre zu erwarten, da jede Charge aus den kombinierten Seren mehrerer immunisierter Kaninchen stammt und somit individuelle Unterschiede in der Reaktion für jedes Kaninchen abgemildert würden. Dies ist möglicherweise nicht der Fall, wenn jede Menge ATGAM von einem einzelnen Pferd stammt. Jede Charge Thymoglobulin enthält bereits keine Antikörper mehr gegen rote Blutkörperchen, enthält inaktivierte Viren und wird vor der Freisetzung auf Lymphozytotoxizität getestet. Die von Zand et al. nachgewiesene Konsistenz steht im Einklang mit dem Fehlen beobachteter Variationen in der Wirksamkeit, die in der mehr als 20-jährigen klinischen Erfahrung mit diesem Medikament festgestellt wurden.

Zusammengenommen liefern diese Daten eine Begründung für den klinischen Einsatz von Thymoglobulin beim multiplen Myelom. Aus diesem Grund schlagen wir eine offene Phase-I-Studie zur Dosissteigerung von Thymoglobulin bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom vor.