Studie fáze I thymoglobulinu u pacientů s relapsem nebo refrakterním mnohočetným myelomem

Zvýšená regulace antiapoptotických proteinů se stále více podílí na patogenezi a ve vývoji rezistence na chemoterapii u mnohočetného myelomu. Terapeutické intervence, které se zaměřují na apoptotickou dráhu u myelomu, jsou atraktivními cíli pro léčbu rezistentního onemocnění. Dexamethason spouští apoptózu uvolněním Smac (druhý z mitochondrií odvozený aktivátor kaspázy), což vede k aktivaci kaspázy-9 a kaspázy-3,37 Inhibitor proteazomu bortezomib blokuje dráhy přenosu signálu zprostředkované NF-κB včetně regulace antiapoptotických genů, jako jsou TRAF1 a 2 (faktory spojené s receptorem TNF) a cIAP (buněčný inhibitor apoptózy) a BCLXL.

Dva nezávislí výzkumníci prokázali aktivitu thymoglobulinu v buňkách mnohočetného myelomu z buněčných linií a pacientů.38,39 Bylo prokázáno, že thymoglobulin indukuje apoptózu prostřednictvím odlišných mechanismů v buňkách mnohočetného myelomu.40 Zdá se, že tento účinek je zprostředkován interakcemi s povrchovými markery včetně CD80, CD38, CD40 a CD45. Zdá se, že to stimuluje apoptózu cestou katepsinu a kaspázy.39 Zaměřením na různé aspekty apoptotického procesu může Thymoglobulin poskytnout mechanismus k překonání lékové rezistence u mnohočetného myelomu.

Bylo ukázáno, že normální B-buňky kostní dřeně, aktivované B-buňky a plazmatické buňky podléhají apoptóze způsobem závislým na koncentraci s rATG. Ukázalo se, že rATG se váže na B buňky a tato vazba kompetitivně inhibuje několik monoklonálních protilátek specifických pro B buňky. Apoptóza může být inhibována specifickými inhibitory dráhy kaspáz, katepsinu B a lysozomálních cysteinových proteáz, což ukazuje, že každá z těchto drah je stimulována expozicí thymoglobulinu. 18

Thymoglobulin ve vysokých koncentracích váže komplement, což vede k přímé buněčné lýze lymfocytů.22 Anti-thymocytární globuliny indukují apoptózu B buněk a činí tak přednostně před myelomonocytárními a T-buněčnými liniemi.41,42 Jak myelomové buněčné linie, tak primární myelomové buňky z pacientových aspirátů kostní dřeně podléhají apoptóze po expozici thymoglobulinu, jak by se dalo očekávat na základě apoptotického vlivu na B-buněčné linie.38 Navíc obě sady buněk podléhají opsonizaci, když je přidán komplement in vitro. To ukazuje, že thymoglobulin může indukovat usmrcení myelomových buněk řadou metod, a tak by byl méně náchylný k nádorové rezistenci. Vazebná místa thymoglobulinu byla hodnocena kompetitivní vazbou s monoklonálními protilátkami. Thymoglobulin se kompetitivně a specificky váže na IgG, HLA-ABC, HLA-DR, CD16, CD32, CD64, CD19, CD20, CD27, CD30, CD38, CD40, CD52, CD80, CD95, CD126 a CD138. Pouze IgG, CD16, CD64 a CD80 nejsou kompetitivně vázány. Apoptóza v primárních buňkách může být inhibována blokováním cest kaspázy, kathepsinu D nebo kathepsinu B&D. Zand et al také porovnávali apoptotickou odpověď pro pět různých šarží thymoglobulinu. Všechny apoptotické křivky šarží se překrývaly v rozmezí 1-120 mcg/ml, což dokazuje, že existuje jen velmi malá variace mezi šarží.43 To by se dalo očekávat, protože každá šarže je odvozena z kombinovaných sér vícenásobně imunizovaných králíků, a tak by byly zmírněny individuální rozdíly v odpovědi pro každého králíka. To nemusí být případ spousty ATGAM, z nichž každý pochází z jednoho koně. Každá šarže thymoglobulinu je již zbavena protilátek proti červeným krvinkám, má inaktivované viry a před uvolněním je testována na lymfocytotoxicitu. Konzistence demonstrovaná Zandem a kol. je v souladu s nedostatkem pozorovaných změn v účinnosti zaznamenaných během více než 20 let klinických zkušeností s tímto lékem.

Tyto údaje společně poskytují zdůvodnění pro klinické použití Thymoglobulinu u mnohočetného myelomu. V důsledku toho navrhujeme eskalaci dávky, fázi I, otevřenou studii Thymoglobulinu u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem.