재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자의 티모글로불린에 대한 I상 연구

점차 항아폽토시스성 단백질의 상향조절이 다발성 골수종에서 병인 및 화학요법 내성 발달에 연루되어 왔습니다. 골수종에서 세포사멸 경로를 표적으로 하는 치료적 개입은 내성 질환을 치료하기 위한 매력적인 표적입니다. Dexamethasone은 caspase-9 및 caspase-3.37의 활성화로 이어지는 Smac(카스파제의 두 번째 미토콘드리아 유래 활성제)의 방출을 통해 세포 사멸을 유발합니다. 프로테아좀 억제제 보르테조밉은 TRAF1 및 2(TNF 수용체 관련 인자) 및 cIAP(세포자멸의 세포 억제제) 및 BCLXL과 같은 항아폽토시스 유전자의 조절을 포함하여 NF-κB에 의해 매개되는 신호 전달 경로를 차단합니다.

두 명의 독립적인 연구자가 세포주와 환자의 다발성 골수종 세포에서 티모글로불린의 활성을 확립했습니다.38,39 티모글로불린은 다발성 골수종 세포에서 독특한 메커니즘을 통해 세포사멸을 유도하는 것으로 나타났습니다.40 이 작업은 CD80, CD38, CD40 및 CD45를 포함한 표면 마커와의 상호 작용에 의해 매개되는 것으로 보입니다. 이것은 카텝신 및 카스파제 경로를 통해 세포사멸을 자극하는 것으로 보입니다.39 아폽토시스 과정의 다양한 측면을 표적으로 삼음으로써 티모글로불린은 다발성 골수종에서 약물 내성을 극복하는 메커니즘을 제공할 수 있습니다.

정상적인 골수 B 세포, 활성화된 B 세포 및 형질 세포는 rATG를 사용하여 농도 의존 방식으로 세포사멸을 겪는 것으로 나타났습니다. rATG는 B 세포에 결합하는 것으로 나타났으며 이 결합은 여러 B 세포 특이적 단일 클론 항체를 경쟁적으로 억제합니다. 아폽토시스는 카스파제, 카텝신 B 및 리소좀 시스테인 프로테아제에 대한 특정 경로 억제제에 의해 억제될 수 있으며, 이는 이들 각각의 경로가 티모글로불린 노출에 의해 자극됨을 나타냅니다. 18

고농도의 티모글로불린은 보체와 결합하여 림프구의 직접적인 세포 용해를 일으킵니다.22 항-흉선세포 글로불린은 B 세포 세포사멸을 유도하고 골수단핵구 및 T-세포주보다 우선적으로 그렇게 합니다.41,42 골수종 세포주와 환자 골수 흡인물의 원발성 골수종 세포는 모두 티모글로불린에 노출된 후 B 세포 계통에 대한 세포사멸 영향을 기반으로 예상할 수 있는 세포사멸을 겪습니다.38 추가로 보체가 시험관내에서 첨가될 때 두 세포 세트 모두 옵소닌화를 겪는다. 이것은 티모글로불린이 여러 가지 방법으로 골수종 세포 사멸을 유도할 수 있으므로 종양 저항성에 덜 민감하다는 것을 보여줍니다. 티모글로불린 결합 부위는 단클론 항체와의 경쟁적 결합에 의해 평가되었습니다. 티모글로불린은 IgG, HLA-ABC, HLA-DR, CD16, CD32, CD64, CD19, CD20, CD27, CD30, CD38, CD40, CD52, CD80, CD95, CD126 및 CD138에 경쟁적이고 특이적으로 결합합니다. IgG, CD16, CD64 및 CD80만이 경쟁적으로 결합하지 않습니다. 일차 세포의 세포사멸은 caspase, cathepsin D 또는 cathepsin B & D 경로를 차단하여 억제할 수 있습니다. Zand 등은 또한 티모글로불린의 5가지 다른 로트에 대한 세포사멸 반응을 비교했습니다. 모든 로트의 세포사멸 곡선은 1~120mcg/ml 범위에서 중첩되어 로트 간 변동이 거의 없음을 보여줍니다.43 이것은 각 로트가 다수의 면역화된 토끼의 결합된 혈청에서 유래하므로 각 토끼에 대한 반응의 개인차가 완화될 것이기 때문에 예상됩니다. 단일 말에서 각각 파생된 많은 ATGAM의 경우에는 그렇지 않을 수 있습니다. 티모글로불린의 각 로트는 이미 적혈구에 대한 항체가 고갈되어 있고, 바이러스가 비활성화되어 있으며 출시 전에 림프세포 독성에 대한 테스트를 거칩니다. Zand 등이 입증한 일관성은 이 약물에 대한 20년 이상의 임상 경험에서 발견된 효능의 변화가 관찰되지 않은 것과 일치합니다.

함께, 이러한 데이터는 다발성 골수종에서 티모글로불린의 임상적 사용에 대한 합리성을 제공합니다. 결과적으로, 우리는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자에서 티모글로불린의 용량 증량, I상 공개 라벨 연구를 제안합니다.