Faza I badania tymoglobuliny u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

W patogenezie i rozwoju oporności na chemioterapię w szpiczaku mnogim coraz częściej bierze się udział w regulacji w górę białek antyapoptotycznych. Interwencje terapeutyczne ukierunkowane na szlak apoptozy w szpiczaku są atrakcyjnymi celami w leczeniu choroby opornej. Deksametazon wyzwala apoptozę poprzez uwalnianie Smac (drugi aktywator kaspazy pochodzący z mitochondriów), co prowadzi do aktywacji kaspazy-9 i kaspazy-3,37 Inhibitor proteasomu, bortezomib, blokuje szlaki transdukcji sygnału, w których pośredniczy NF-κB, w tym regulację genów antyapoptotycznych, takich jak TRAF1 i 2 (czynniki związane z receptorem TNF) oraz cIAP (komórkowy inhibitor apoptozy) i BCLXL.

Dwóch niezależnych badaczy ustaliło aktywność tymoglobuliny w komórkach szpiczaka mnogiego z linii komórkowych i pacjentów.38,39 Wykazano, że tymoglobulina indukuje apoptozę poprzez różne mechanizmy w komórkach szpiczaka mnogiego.40 Wydaje się, że w tym działaniu pośredniczą interakcje z markerami powierzchniowymi, w tym CD80, CD38, CD40 i CD45. Wydaje się, że stymuluje to apoptozę poprzez szlaki katepsyny i kaspazy.39 Celując w różne aspekty procesu apoptozy, Thymoglobulin może zapewnić mechanizm przezwyciężenia lekooporności w szpiczaku mnogim.

Wykazano, że normalne komórki B szpiku kostnego, aktywowane komórki B i komórki plazmatyczne przechodzą apoptozę w sposób zależny od stężenia z rATG. Wykazano, że rATG wiąże się z komórkami B i to wiązanie kompetycyjnie hamuje kilka przeciwciał monoklonalnych specyficznych dla komórek B. Apoptoza może być hamowana przez specyficzne inhibitory szlaku dla kaspaz, katepsyny B i lizosomalnych proteaz cysteinowych, co wskazuje, że każdy z tych szlaków jest stymulowany przez ekspozycję na tymoglobulinę. 18

Tymoglobulina w wysokich stężeniach wiąże dopełniacz, powodując bezpośrednią lizę komórkową limfocytów.22 Globuliny antytymocytarne indukują apoptozę limfocytów B i robią to preferencyjnie w stosunku do linii mielomonocytowych i limfocytów T.41,42 Zarówno linie komórkowe szpiczaka, jak i pierwotne komórki szpiczaka z aspiratów szpiku kostnego pacjenta ulegają apoptozie po ekspozycji na tymoglobulinę, jak można się spodziewać na podstawie wpływu apoptozy na linie komórek B.38 Dodatkowo oba zestawy komórek ulegają opsonizacji po dodaniu dopełniacza in vitro. Pokazuje to, że tymoglobulina może indukować zabijanie komórek szpiczaka różnymi metodami, a zatem byłaby mniej podatna na oporność nowotworu. Miejsca wiązania tymoglobuliny oceniano przez kompetycyjne wiązanie z przeciwciałami monoklonalnymi. Tymoglobulina wiąże się kompetycyjnie i swoiście z IgG, HLA-ABC, HLA-DR, CD16, CD32, CD64, CD19, CD20, CD27, CD30, CD38, CD40, CD52, CD80, CD95, CD126 i CD138. Tylko IgG, CD16, CD64 i CD80 nie są związane kompetycyjnie. Apoptozę w komórkach pierwotnych można zahamować przez zablokowanie szlaków kaspazy, katepsyny D lub katepsyny B i D. Zand i wsp. porównali również odpowiedź apoptotyczną dla pięciu różnych partii tymoglobuliny. Krzywe apoptozy wszystkich partii zachodziły na siebie w zakresie 1-120 μg/ml, co wskazuje na bardzo niewielką zmienność pomiędzy partiami.43 Można by się tego spodziewać, ponieważ każda partia pochodzi z połączonych surowic wielokrotnie immunizowanych królików, a zatem indywidualne różnice w odpowiedzi dla każdego królika byłyby złagodzone. Może tak nie być w przypadku wielu ATGAM, z których każdy pochodzi od jednego konia. Każda partia tymoglobuliny jest już pozbawiona przeciwciał przeciwko krwinkom czerwonym, ma inaktywowane wirusy i jest testowana pod kątem limfocytotoksyczności przed zwolnieniem. Konsekwencja wykazana przez Zanda i wsp. jest zgodna z brakiem obserwowanej zmienności siły działania zauważonej w ponad 20-letnim doświadczeniu klinicznym z tym lekiem.

Łącznie dane te stanowią racjonalne uzasadnienie klinicznego stosowania tymoglobuliny w leczeniu szpiczaka mnogiego. W rezultacie proponujemy otwarte badanie fazy I dotyczące zwiększania dawki tymoglobuliny u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim.