En fase I undersøgelse af thymoglobulin hos patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose

I stigende grad er opregulering af antiapoptotiske proteiner blevet impliceret i patogenesen og i udviklingen af ​​kemoterapiresistens ved myelomatose. Terapeutiske indgreb, der retter sig mod den apoptotiske vej i myelom, er attraktive mål til behandling af resistent sygdom. Dexamethason udløser apoptose via frigivelsen af ​​Smac (anden mitokondrier-afledte aktivator af caspase), hvilket fører til aktivering af caspase-9 og caspase-3.37 Proteasomhæmmeren bortezomib blokerer signaltransduktionsveje medieret af NF-KB, herunder regulering af antiapoptotiske gener såsom TRAF1 og 2 (TNF-receptor-associerede faktorer) og cIAP (cellulær inhibitor af apoptose) og BCLXL.

To uafhængige efterforskere har fastslået aktiviteten af ​​thymoglobulin i multipelt myelomceller fra cellelinjer og patienter.38,39 Thymoglobulin har vist sig at inducere apoptose via forskellige mekanismer i myelomatoseceller.40 Denne handling ser ud til at være medieret af interaktioner med overflademarkører, herunder CD80, CD38, CD40 og CD45. Dette ser ud til at stimulere apoptose via cathepsin- og caspase-veje.39 Ved at målrette forskellige aspekter af den apoptotiske proces kan Thymoglobulin give en mekanisme til at overvinde lægemiddelresistens ved myelomatose.

Normale knoglemarvs B-celler, aktiverede B-celler og plasmaceller har vist sig at gennemgå apoptose på en koncentrationsafhængig måde med rATG. rATG har vist sig at binde til B-celler, og denne binding inhiberer kompetitivt adskillige B-cellespecifikke monoklonale antistoffer. Apoptosen kan hæmmes af specifikke pathway-inhibitorer til caspaser, cathepsin B og lysosomale cysteinproteaser, hvilket indikerer, at hver af disse veje stimuleres af thymoglobulineksponering. 18

Thymoglobulin i høje koncentrationer binder komplement, hvilket resulterer i direkte cellelyse af lymfocytter.22 Anti-thymocytglobuliner inducerer B-celle-apoptose og gør det fortrinsvis til myelomonocytiske og T-cellelinjer.41,42 Både myelomcellelinjer og primære myelomceller fra patienters knoglemarvsaspirater gennemgår apoptose efter eksponering for thymoglobulin, som det kunne forventes baseret på den apoptotiske påvirkning af B-celle-linjer.38 Derudover gennemgår begge sæt celler opsonisering, når komplement tilsættes in vitro. Dette viser, at thymoglobulin kan inducere myelomcelledrab ved en række metoder og således ville være mindre modtagelige for tumorresistens. Thymoglobulinbindingsstederne er blevet vurderet ved kompetitiv binding med monoklonale antistoffer. Thymoglobulin binder kompetitivt og specifikt til IgG, HLA-ABC, HLA-DR, CD16, CD32, CD64, CD19, CD20, CD27, CD30, CD38, CD40, CD52, CD80, CD95, CD126 og CD138. Kun IgG, CD16, CD64 og CD80 er ikke kompetitivt bundet. Apoptosen i primære celler kan hæmmes ved at blokere caspase-, cathepsin D- eller cathepsin B & D-vejene. Zand et al sammenlignede også apoptotisk respons for fem forskellige lots af thymoglobulin. Alle lots apoptotiske kurver overlappede over intervallet 1-120 mcg/ml, hvilket viser, at der eksisterer meget lidt parti til parti variation.43 Dette ville forventes, eftersom hvert parti er afledt af de kombinerede sera fra multiple immuniserede kaniner, og individuelle forskelle i respons for hver kanin ville således blive mindsket. Dette er muligvis ikke tilfældet med masser af ATGAM, der hver stammer fra en enkelt hest. Hvert parti thymoglobulin er allerede udtømt for antistoffer mod røde blodlegemer, har virus inaktiveret og testes for lymfocytotoksicitet før frigivelse. Konsistensen påvist af Zand et al. er i overensstemmelse med manglen på observeret variation i styrke, der er bemærket i mere end 20 års klinisk erfaring med denne medicin.

Tilsammen giver disse data et rationelt grundlag for den kliniske anvendelse af Thymoglobulin ved myelomatose. Som et resultat heraf foreslår vi en dosiseskalering, fase I, åbent studie af Thymoglobulin hos patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose.