En fase I-studie av thymoglobulin hos pasienter med residiverende eller refraktært myelomatose

I økende grad har oppregulering av antiapoptotiske proteiner blitt implisert i patogenesen og i utviklingen av kjemoterapiresistens ved multippelt myelom. Terapeutiske intervensjoner som retter seg mot den apoptotiske veien i myelom er attraktive mål for å behandle resistent sykdom. Deksametason utløser apoptose via frigjøring av Smac (andre mitokondrie-avledet aktivator av caspase) som fører til aktivering av caspase-9 og caspase-3.37 Proteasomhemmeren bortezomib blokkerer signaltransduksjonsveier mediert av NF-KB inkludert regulering av antiapoptotiske gener som TRAF1 og 2 (TNF-reseptorassosierte faktorer) og cIAP (cellulær hemmer av apoptose) og BCLXL.

To uavhengige etterforskere har fastslått aktiviteten til tymoglobulin i multippelt myelomceller fra cellelinjer og pasienter.38,39 Thymoglobulin har vist seg å indusere apoptose via distinkte mekanismer i multippelt myelomceller.40 Denne handlingen ser ut til å være mediert av interaksjoner med overflatemarkører inkludert CD80, CD38, CD40 og CD45. Dette ser ut til å stimulere apoptose via cathepsin og caspase pathways.39 Ved å målrette ulike aspekter av den apoptotiske prosessen, kan thymoglobulin gi en mekanisme for å overvinne medikamentresistens ved multippelt myelom.

Normale B-celler i benmarg, aktiverte B-celler og plasmaceller har vist seg å gjennomgå apoptose på en konsentrasjonsavhengig måte med rATG. rATG har vist seg å binde seg til B-celler, og denne bindingen hemmer flere B-cellespesifikke monoklonale antistoffer konkurrerende. Apoptosen kan hemmes av spesifikke pathway-hemmere til caspaser, cathepsin B og lysosomale cysteinproteaser, noe som indikerer at hver av disse banene stimuleres av thymoglobulineksponering. 18

Thymoglobulin i høye konsentrasjoner binder komplement som resulterer i direkte cellelyse av lymfocytter.22 Anti-tymocyttglobuliner induserer B-celleapoptose og gjør det fortrinnsvis til myelomonocytiske og T-cellelinjer.41,42 Både myelomcellelinjer og primære myelomceller fra pasientens benmargsaspirater gjennomgår apoptose etter eksponering for tymoglobulin, som kan forventes basert på den apoptotiske påvirkningen på B-cellelinjer.38 I tillegg gjennomgår begge sett med celler opsonisering når komplement tilsettes in vitro. Dette viser at tymoglobulin kan indusere myelomcelledrep ved en rekke metoder og dermed ville være mindre utsatt for tumorresistens. Thymoglobulinbindingsstedene er blitt vurdert ved konkurrerende binding med monoklonale antistoffer. Thymoglobulin binder seg kompetitivt og spesifikt til IgG, HLA-ABC, HLA-DR, CD16, CD32, CD64, CD19, CD20, CD27, CD30, CD38, CD40, CD52, CD80, CD95, CD126 og CD138. Bare IgG, CD16, CD64 og CD80 er ikke konkurransebundet. Apoptosen i primære celler kan hemmes ved å blokkere caspase-, cathepsin D- eller cathepsin B & D-veiene. Zand et al sammenlignet også apoptotisk respons for fem forskjellige loter thymoglobulin. Alle apoptotiske kurver for partier overlappet i området 1-120 mcg/ml, noe som viser at det eksisterer svært liten variasjon fra parti til parti.43 Dette kan forventes siden hvert parti er avledet fra det kombinerte seraet fra flere immuniserte kaniner, og dermed vil individuelle forskjeller i respons for hver kanin reduseres. Dette er kanskje ikke tilfellet med mange ATGAM som hver kommer fra en enkelt hest. Hvert parti tymoglobulin er allerede oppbrukt for antistoffer mot røde blodlegemer, har virus inaktivert og testes for lymfocytotoksisitet før frigjøring. Konsistensen demonstrert av Zand et al er i samsvar med mangelen på observert variasjon i styrke som er lagt merke til i mer enn 20 års klinisk erfaring med denne medisinen.

Sammen gir disse dataene en rasjonell for klinisk bruk av thymoglobulin ved multippelt myelom. Som et resultat foreslår vi en doseeskalering, fase I, åpen studie av Thymoglobulin hos pasienter med residiverende eller refraktært myelomatose.