低反応性である、または低反応性であると予測される女性における微量投与ロイプロリドプロトコールと黄体期ガニレリックスプロトコールの比較 (LR)

制御された卵巣過剰刺激（COH）に対して最適以下の反応を示す女性は、体外受精（IVF）などの生殖補助医療による治療が困難です。 このような患者は、臨床上および医学文献の中で反応不良者としてよく言及されます。 これらの患者の治療には、さまざまなプロトコルが研究され、使用されています。 反応不良者の治療に使用されるプロトコールの 1 つは、微量投与ロイプロリド再燃プロトコールです 1,2。 この広く使用されているプロトコルは、1997 年に Schoolcraft らによって初めて説明されました。微量投与ロイプロリドフレアプロトコルは、卵胞期の初期にゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（GnRH-a）を投与すると、ゴナドトロピンの下方制御や抑制を引き起こす前に、「フレア」と呼ばれる内因性ゴナドトロピンの初期上昇を引き起こすため、このように名付けられました。 前の周期で経口避妊薬（OCP）を使用すると、次の周期で外因性GnRH-aによってサポートされる可能性のある黄体形成が妨げられます。 微量投与ロイプロリド再燃プロトコールは安全で効果的なプロトコールであることが示されており、反応不良者の周期キャンセル率の低下と臨床妊娠率および継続妊娠率の増加につながる可能性があります 2,3。

GnRH アンタゴニストの開発により、反応不良者に対する追加の治療選択肢が生まれました 4。GnRH アンタゴニストの使用により、卵胞期初期の抑制を回避できる可能性があります。 次に、LH サージを防ぐために、卵胞期後期に GnRH アンタゴニストが追加されます。 このプロトコルにより、応答性の悪い人でも卵胞期の初期により多くの卵胞を補充できるようになり、刺激に対してより最適な応答が得られる可能性があります。 組換えFSH（rFSH）を使用した患者を対象にGnRHアンタゴニストのガニレリクスとGnRHアゴニスト（ブセレリン、鼻腔内製剤）を比較したランダム化対照多施設共同試験では、ガニレリクスが安全で忍容性が良好であることが示された5。 研究者らは、ガニレリックス群では刺激の平均持続時間が1日短く、この群ではrFSHの使用量が有意に少ないことが判明した。 体外受精のために COH を受けている患者を対象に、反応不良者を対象にガニレリックスの使用と微量用量の酢酸ロイプロリド (GnRH-a) の使用を比較したランダム化対照臨床試験では、結果が両群で同様であることが判明しました 6。 刺激の総日数、使用したrFSHの量、ピークエストラジオールレベル、回収した卵母細胞の数、受精率、着床率、妊娠率には差はありませんでした。 ただし、この研究はサンプルサイズが小さいため限界がありました。 Akmanらによる別のランダム化対照試験。 7は、IVFを受けている反応不良患者における微量用量ロイプロリドの使用とGnRHアンタゴニスト（セトロチド）の使用を比較した。 彼らは、着床率と臨床妊娠率に違いは見出せませんでしたが、サンプルサイズが小さいことによっても限界がありました。

体外受精サイクルでは、反応が不良な患者は、そのような治療の目標である複数の大きな卵胞ではなく、優勢な卵胞と複数の小さな卵胞を発達させることがよくあります。 このような場合、体外受精サイクルはキャンセルされることがよくあります。 COH 中のこのような非同期的な卵胞成長の背後にある生理機能は、ほとんど理解されていません。 このような矛盾した成長は、初期胞状卵胞 8 のサイズの違いの結果である可能性があります。 また、月経周期の黄体後期に起こる早期の FSH 上昇がこのプロセスに関与している可能性もあります 9。FSH は黄体期の終わりにおける卵胞閉鎖を防ぎます 10。 一部の卵胞は、他の卵胞よりも本質的に FSH に対する感受性が高く、低レベルのこのホルモンに反応することができます。 大きな卵胞は小さな卵胞よりも FSH 反応性が高いことが多いという事実を考慮すると、外因性ゴナドトロピンが COH 11 中の卵胞非同期性の悪化につながる可能性があることは理にかなっています。

最近、前の月経周期の黄体期にエストラジオールを使用すると、協調的な方法で卵胞の成長が促進される可能性があることが示されました 8、11。 Fanchinら11は、GnRHアンタゴニストを使用して体外受精サイクルを受けている90人の女性を前向きに研究し、サイクル20日目から次のサイクルの2日目まで4mgの微粉化エストラジオールを経口投与する群、または対照としてエストラジオールを投与しない群のいずれかに無作為に割り当てた。処理。 彼らは、エストラジオールを投与されたグループは、周期の8日目に卵胞が著しく小さくなり、卵胞サイズの不一致が少ないことを発見しました。 また、エストラジオールを投与されたグループは、対照グループよりも、16 mm 以上の卵胞、より多くの成熟した卵母細胞、およびより多くの胚を持っていました。 臨床妊娠率はエストラジオール群の方が高かったが、この所見は統計的に有意ではなかった(34 対 25%)。

最近、GnRH アンタゴニストは、前の月経周期の黄体期に使用すると、卵胞のサイズとその後の成長を調整することも示されました 12,13。 ドラシッチら。 13 は、黄体期での経皮エストラジオール (E2) と GnRH アンタゴニストの両方の使用、その後の卵胞期でのゴナドトロピン刺激、および卵胞期後期での GnRH アンタゴニストの追加を組み込んだ、反応不良者向けの新しいプロトコルを開発しました。 この時点から、このプロトコルは黄体期ガニレリックス (LPG) プロトコルと呼ばれます。 LPGプロトコル中、被験者はLHサージ後10日目に0.1mgの経皮エストラジオールパッチを適用し、このパッチを1日おきに新しい0.1mgパッチと交換した。 パッチ使用の2日目に、被験者は毎日ガニレリックス酢酸塩0.25 mgを3日間皮下投与し始めました。 対象は月経２日目にＦＳＨ、ＬＨ、Ｅ２の超音波検査を受け、プロトコールに従ってゴナドトロピン（ｒＦＳＨおよびヒト更年期性ゴナドトロピン（ＨＭＧ））による刺激を開始した。 ガニレリクスは、13mmの卵胞が超音波で測定されたとき、E2が300 pg/mLを超えたとき、または周期7日目に開始されました。卵母細胞の最終成熟のためにヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（hCG）が投与され、35～36時間後に採卵が行われました。 すべての胚移植は、卵母細胞の回収から 72 時間後に行われました。 68 人の被験者を対象としたこの後ろ向き研究では、LPG プロトコールに対する反応と、微量ロイプロリド、低用量ロイプロリド、およびコフレア プロトコールを含む以前の IVF サイクル プロトコールに対する反応を比較しました。 彼らは、患者がLPGプロトコルを使用すると、以前の周期と比較して、周期キャンセル率が大幅に低く、より多くの採卵母細胞、より多くの成熟卵母細胞、より正常に受精した卵母細胞、そしてより多くの胚を移植できることを発見しました。 患者はLPGプロトコル中により多くのゴ​​ナドトロピンを使用し、より多くの日数の刺激を受けましたが、後者は統計的に有意ではありませんでした。

私たちが提案する研究の目的は、微量投与ロイプロリドと LPG プロトコルが反応不良者の治療において同等に有効であるかどうかを判断することです。