Una comparación del protocolo de leuprolida en microdosis frente al protocolo de ganirelix en fase lútea en mujeres que son o se prevé que sean de baja respuesta (LR)

Las mujeres que demuestran una respuesta subóptima a la hiperestimulación ovárica controlada (HOC) son un desafío para tratar con tecnologías de reproducción asistida como la fertilización in vitro (FIV). Estos pacientes a menudo se refieren clínicamente y en la literatura médica como pacientes con mala respuesta. Se han estudiado y utilizado una variedad de protocolos diferentes para tratar a estos pacientes. Un protocolo que se usa para tratar a los pacientes que responden mal es el protocolo de brote de leuprolida en microdosis 1,2. Este protocolo ampliamente utilizado fue descrito por primera vez en 1997 por Schoolcraft et al. 1 El protocolo de brote de leuprolida en microdosis se llama así porque la administración de un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH-a) en la fase folicular temprana provoca un aumento inicial de las gonadotropinas endógenas llamado "brote" antes de que provoque la regulación negativa y la supresión de las gonadotropinas. El uso de píldoras anticonceptivas orales (OCP) en el ciclo anterior previene la formación de cuerpo lúteo que podría ser respaldado por GnRH-a exógena en el ciclo posterior. Se ha demostrado que el protocolo de brotes de leuprolida en microdosis es un protocolo seguro y eficaz que puede reducir las tasas de cancelación de ciclos y aumentar las tasas de embarazo clínico y en curso en las que responden mal 2,3.

El desarrollo de los antagonistas de la GnRH condujo a opciones de tratamiento adicionales para los pacientes con respuesta deficiente 4. Con el uso de antagonistas de la GnRH, se puede evitar la supresión en la fase folicular temprana. Luego se agrega el antagonista de GnRH en la fase folicular tardía para prevenir un pico de LH. Este protocolo puede permitir que un respondedor deficiente reclute más folículos en la fase folicular temprana y, por lo tanto, tenga una respuesta más óptima a la estimulación. Un ensayo multicéntrico controlado aleatorizado que comparó el antagonista de GnRH ganirelix con un agonista de GnRH (buserelina, preparación intranasal) en pacientes que usaban FSH recombinante (rFSH) mostró que ganirelix era seguro y bien tolerado 5. Descubrieron que la duración media de la estimulación fue 1 día más corta en el grupo de ganirelix y que este grupo usó significativamente menos rFSH. Un ensayo clínico aleatorizado y controlado de respondedores deficientes que comparó el uso de ganirelix con microdosis de acetato de leuprolide (GnRH-a) en pacientes sometidos a HOC para FIV encontró que los resultados fueron similares en ambos grupos 6. No hubo diferencias en el número total de días de estimulación, la cantidad de rFSH utilizada, los niveles máximos de estradiol, el número de ovocitos recuperados, la tasa de fertilización, la tasa de implantación o la tasa de embarazo. Sin embargo, este estudio estuvo limitado por un tamaño de muestra pequeño. Otro ensayo controlado aleatorio de Akman et al. 7 compararon el uso de microdosis de leuprolida con el antagonista de GnRH (Cetrotide) en pacientes con mala respuesta que se sometieron a FIV. No encontraron diferencias en las tasas de implantación y las tasas de embarazo clínico, pero también estaban limitados por un tamaño de muestra pequeño.

En los ciclos de FIV, las pacientes que responden mal a menudo desarrollan un folículo dominante y múltiples folículos pequeños en lugar de múltiples folículos grandes, que es el objetivo de dicho tratamiento. En tales casos, el ciclo de FIV a menudo se cancela. La fisiología detrás de este crecimiento folicular asíncrono durante la HOC es poco conocida. Tal crecimiento discrepante puede ser el resultado de diferencias de tamaño en los folículos antrales tempranos 8. También es posible que la elevación prematura de FSH que ocurre en la fase lútea tardía del ciclo menstrual juegue un papel en este proceso 9. La FSH previene la atresia folicular al final de la fase lútea10. Algunos folículos son intrínsecamente más sensibles a la FSH y capaces de responder a niveles bajos de esta hormona que otros. Dado el hecho de que los folículos más grandes suelen ser más sensibles a la FSH que los folículos pequeños, tiene sentido que las gonadotropinas exógenas puedan empeorar la asincronía folicular durante la HOC 11.

Recientemente se ha demostrado que el uso de estradiol en la fase lútea del ciclo menstrual anterior puede facilitar el crecimiento de los folículos de forma coordinada 8, 11. Fanchin et al.11 estudiaron prospectivamente a 90 mujeres que se sometían a ciclos de FIV con antagonistas de la GnRH y las asignaron al azar para recibir 4 mg de estradiol micronizado oral desde el día 20 del ciclo hasta el día 2 del siguiente ciclo o para servir como controles y no recibir estradiol. tratamiento. Descubrieron que el grupo que recibió estradiol tenía folículos significativamente más pequeños en el día 8 de su ciclo y tenía menos discrepancia en el tamaño de los folículos. El grupo que recibió estradiol también tuvo más folículos de 16 mm o más, más ovocitos maduros y más embriones que el grupo de control. La tasa de embarazo clínico fue mayor en el grupo de estradiol aunque este hallazgo no fue estadísticamente significativo (34 vs. 25%).

Recientemente, también se ha demostrado que los antagonistas de GnRH coordinan el tamaño folicular y el crecimiento posterior cuando se usan en la fase lútea del ciclo menstrual anterior 12,13. Dragesic et al. 13 desarrollaron un protocolo novedoso para respondedores deficientes que incorporó el uso de antagonistas de GnRH y estradiol transdérmico (E2) en la fase lútea, seguido de estimulación con gonadotropinas en la fase folicular y la adición de un antagonista de GnRH en la fase folicular tardía. A partir de este momento, este protocolo se denominará Protocolo Ganirelix (LPG) de la fase lútea. Durante el protocolo LPG, los sujetos aplicaron un parche transdérmico de estradiol de 0,1 mg el décimo día después del pico de LH y reemplazaron este parche con un parche nuevo de 0,1 mg cada dos días. En el segundo día de uso del parche, los sujetos comenzaron a tomar 0,25 mg diarios de acetato de ganirelix por vía subcutánea durante 3 días. Los sujetos se presentaron para una ecografía el día 2 de la menstruación para FSH, LH, E2 y se inició una ecografía y estimulación según el protocolo con gonadotropinas (rFSH y gonadotropina menopáusica humana (HMG)). Ganirelix se inició cuando se midió un folículo de 13 mm por ultrasonido, E2 superó los 300 pg/mL, o en el día 7 del ciclo. Se administró gonadotropina coriónica humana (hCG) para la maduración final de los ovocitos y la recuperación de los ovocitos se realizó 35-36 horas más tarde. Todas las transferencias de embriones se realizaron 72 horas después de la recuperación de los ovocitos. Este estudio retrospectivo de 68 sujetos comparó sus respuestas al protocolo LPG con sus respuestas a un protocolo de ciclo de FIV anterior, que incluía protocolos de leuprolida en microdosis, leuprolida en dosis baja y coflare. Descubrieron que cuando los pacientes usaban el Protocolo LPG tenían tasas de cancelación de ciclo significativamente más bajas, más ovocitos recuperados, más ovocitos maduros, más ovocitos fertilizados normalmente y más embriones disponibles para transferir en comparación con sus ciclos anteriores. Los pacientes sí usaron más gonadotropinas durante el protocolo LPG y tuvieron más días de estimulación, aunque esto último no fue estadísticamente significativo.

Nuestro objetivo en nuestro estudio propuesto es determinar si los protocolos de microdosis de leuprolida y LPG son igualmente eficaces en el tratamiento de pacientes con mala respuesta.