Сравнение протокола микродоз лейпролида и протокола лютеиновой фазы с ганиреликсом у женщин с низким или прогнозируемым низким ответом (LR)

Женщины, которые демонстрируют субоптимальный ответ на контролируемую гиперстимуляцию яичников (КГЯ), представляют собой проблему для лечения с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, таких как экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). Таких пациентов часто называют клинически и в медицинской литературе плохо реагирующими на лечение. Для лечения этих пациентов были изучены и использованы различные протоколы. Одним из протоколов, используемых для лечения больных с плохим ответом, является протокол обострения микродозами лейпролида 1,2. Этот широко используемый протокол был впервые описан в 1997 году Schoolcraft et al. 1 Протокол обострения микродозы лейпролида назван так потому, что введение агониста гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ-а) в ранней фолликулярной фазе вызывает начальное повышение уровня эндогенных гонадотропинов, называемое «вспышкой», прежде чем оно вызовет снижение регуляции и подавление гонадотропинов. Использование оральных контрацептивов (ОК) в предыдущем цикле предотвращает образование желтого тела, которое может поддерживаться экзогенным ГнРГ-альфа в последующем цикле. Было показано, что протокол вспышки микродоз лейпролида является безопасным и эффективным протоколом, который может привести к снижению частоты отмены цикла и увеличению частоты клинических и продолжающихся беременностей у пациентов с плохим ответом 2,3.

Разработка антагонистов ГнРГ привела к появлению дополнительных вариантов лечения для пациентов с плохим ответом 4. При использовании антагонистов ГнРГ можно избежать супрессии в ранней фолликулярной фазе. Затем в позднюю фолликулярную фазу добавляют антагонист ГнРГ, чтобы предотвратить всплеск ЛГ. Этот протокол может позволить плохо реагирующим на стимуляцию рекрутировать больше фолликулов в ранней фолликулярной фазе и, таким образом, иметь более оптимальный ответ на стимуляцию. Рандомизированное контролируемое многоцентровое исследование, в котором сравнивали антагонист ГнРГ ганиреликс с агонистом ГнРГ (бусерелин, интраназальный препарат) у пациентов, получавших рекомбинантный ФСГ (рФСГ), показало, что ганиреликс безопасен и хорошо переносится [5]. Они обнаружили, что средняя продолжительность стимуляции была на 1 день короче в группе ганиреликса и что эта группа использовала значительно меньше рФСГ. Рандомизированное контролируемое клиническое исследование с плохим ответом на лечение, сравнивающее использование ганиреликса с микродозами лейпролида ацетата (ГнРГ-а) у пациентов, перенесших КГН для ЭКО, показало, что результаты были одинаковыми в обеих группах 6. Не было различий в общем количестве дней стимуляции, количестве используемого рФСГ, пиковых уровнях эстрадиола, количестве извлеченных ооцитов, частоте оплодотворения, частоте имплантации или частоте наступления беременности. Однако это исследование было ограничено небольшим размером выборки. В другом рандомизированном контролируемом исследовании Akman et al. 7 сравнивали использование микродоз лейпролида с антагонистом ГнРГ (Цетротид) у пациентов с плохим ответом на ЭКО. Они не обнаружили различий в частоте имплантации и частоте клинической беременности, но также были ограничены небольшим размером выборки.

В циклах ЭКО у плохо реагирующих часто развивается доминантный фолликул и множество мелких фолликулов, а не несколько крупных фолликулов, что является целью такого лечения. В таких случаях цикл ЭКО часто отменяют. Физиология такого асинхронного роста фолликулов во время КГЯ плохо изучена. Такой несоответствующий рост может быть результатом различий в размерах ранних антральных фолликулов 8. Также возможно, что в этом процессе играет роль преждевременное повышение уровня ФСГ, которое происходит в поздней лютеиновой фазе менструального цикла 9. ФСГ предотвращает атрезию фолликулов в конце лютеиновой фазы 10. Некоторые фолликулы по своей природе более чувствительны к ФСГ и способны реагировать на низкие уровни этого гормона, чем другие. Учитывая тот факт, что более крупные фолликулы часто более чувствительны к ФСГ, чем мелкие фолликулы, экзогенные гонадотропины могут привести к ухудшению фолликулярной асинхронии во время КГЯ 11.

Недавно было показано, что применение эстрадиола в лютеиновую фазу предшествующего менструального цикла может способствовать скоординированному росту фолликулов 8, 11. Fanchin et al.11 проспективно изучили 90 женщин, которые проходили циклы ЭКО с использованием антагонистов ГнРГ, и случайным образом распределили их для приема 4 мг микронизированного эстрадиола перорально с 20-го дня цикла до 2-го дня следующего цикла или для контроля и не получали эстрадиол. уход. Они обнаружили, что группа, получавшая эстрадиол, имела значительно меньшие фолликулы на 8-й день цикла и меньше расхождений в размере фолликулов. В группе, получавшей эстрадиол, также было больше фолликулов размером 16 мм и более, больше зрелых ооцитов и больше эмбрионов, чем в контрольной группе. Частота клинической беременности была выше в группе эстрадиола, хотя этот результат не был статистически значимым (34 против 25%).

Недавно также было показано, что антагонисты ГнРГ координируют размер фолликулов и последующий рост при использовании в лютеиновую фазу предшествующего менструального цикла 12,13. Драгезич и др. 13 разработали новый протокол для пациентов с плохим ответом, который включал использование как трансдермального эстрадиола (Е2), так и антагониста ГнРГ в лютеиновой фазе с последующей стимуляцией гонадотропином в фолликулярной фазе и добавлением антагониста ГнРГ в поздней фолликулярной фазе. С этого момента этот протокол будет называться протоколом лютеиновой фазы ганиреликса (LPG). Во время протокола LPG субъекты применяли трансдермальный пластырь с эстрадиолом 0,1 мг на 10-й день после всплеска ЛГ и заменяли этот пластырь свежим пластырем 0,1 мг через день. На второй день применения пластыря испытуемые начали ежедневно принимать 0,25 мг ганиреликса ацетата подкожно в течение 3 дней. Субъекты были представлены на УЗИ на 2-й день менструации для ФСГ, ЛГ, Е2 и УЗИ, и стимуляция была начата в соответствии с протоколом с гонадотропинами (рФСГ и человеческий менопаузальный гонадотропин (ЧМГ)). Лечение ганиреликсом начинали при измерении фолликула 13 мм по данным УЗИ, Е2 превышало 300 пг/мл или на 7-й день цикла. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) вводили для окончательного созревания ооцитов, а забор ооцитов выполняли через 35-36 часов. Все переносы эмбрионов проводились через 72 часа после извлечения ооцитов. Это ретроспективное исследование 68 субъектов сравнило их ответы на протокол LPG с их ответами на предыдущий протокол цикла ЭКО, который включал протоколы микродоз лейпролида, низкие дозы лейпролида и протоколы coflare. Они обнаружили, что, когда пациенты использовали протокол LPG, у них были значительно более низкие показатели отмены цикла, больше извлеченных ооцитов, больше зрелых ооцитов, больше нормально оплодотворенных ооцитов и больше эмбрионов, доступных для переноса, по сравнению с их предыдущими циклами. Пациенты действительно использовали больше гонадотропинов во время протокола LPG и имели больше дней стимуляции, хотя последнее не было статистически значимым.

Наша цель в предлагаемом нами исследовании состоит в том, чтобы определить, одинаково ли эффективны протоколы микродозы лейпролида и LPG в лечении пациентов с плохой реакцией.