Ein Vergleich des Mikrodosis-Leuprolid-Protokolls mit dem Lutealphasen-Ganirelix-Protokoll bei Frauen, die niedrig ansprechen oder voraussichtlich niedrig ansprechen (LR)

Frauen, die eine suboptimale Reaktion auf die kontrollierte Überstimulation der Eierstöcke (COH) zeigen, stellen eine Herausforderung bei der Behandlung mit assistierten Reproduktionstechnologien wie In-vitro-Fertilisation (IVF) dar. Solche Patienten werden klinisch und in der medizinischen Fachliteratur oft als „schlechte Ansprecher“ bezeichnet. Zur Behandlung dieser Patienten wurden verschiedene Protokolle untersucht und eingesetzt. Ein Protokoll zur Behandlung von Patienten mit schlechtem Ansprechen ist das Mikrodosis-Leuprolid-Flare-Protokoll 1,2. Dieses weit verbreitete Protokoll wurde erstmals 1997 von Schoolcraft et al. beschrieben. 1 Das Mikrodosis-Leuprolid-Flare-Protokoll wird so genannt, weil die Verabreichung eines Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten (GnRH-a) in der frühen Follikelphase zu einem anfänglichen Anstieg der endogenen Gonadotropine führt, der als „Flare“ bezeichnet wird, bevor es zu einer Herunterregulierung und Unterdrückung der Gonadotropine kommt. Die Einnahme von oralen Kontrazeptiva (OCPs) im vorangegangenen Zyklus verhindert die Bildung eines Gelbkörpers, der im Folgezyklus durch exogenes GnRH-a unterstützt werden könnte. Das Mikrodosis-Leuprolid-Flare-Protokoll hat sich als sicheres und wirksames Protokoll erwiesen, das zu geringeren Zyklusabbruchraten und erhöhten klinischen und laufenden Schwangerschaftsraten bei Patienten mit schlechtem Ansprechen führen kann 2,3.

Die Entwicklung von GnRH-Antagonisten führte zu zusätzlichen Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit schlechtem Ansprechen 4. Durch den Einsatz von GnRH-Antagonisten kann eine Unterdrückung in der frühen Follikelphase vermieden werden. Der GnRH-Antagonist wird dann in der späten Follikelphase hinzugefügt, um einen LH-Anstieg zu verhindern. Dieses Protokoll kann es einem Patienten mit schlechter Reaktion ermöglichen, in der frühen Follikelphase mehr Follikel zu rekrutieren und so optimaler auf die Stimulation zu reagieren. Eine randomisierte, kontrollierte, multizentrische Studie, in der der GnRH-Antagonist Ganirelix mit einem GnRH-Agonisten (Buserelin, intranasales Präparat) bei Patienten, die rekombinantes FSH (rFSH) verwendeten, verglichen wurde, zeigte, dass Ganirelix sicher und gut verträglich war 5. Sie fanden heraus, dass die mittlere Stimulationsdauer in der Ganirelix-Gruppe einen Tag kürzer war und dass diese Gruppe deutlich weniger rFSH verwendete. Eine randomisierte, kontrollierte klinische Studie mit Patienten mit schlechter Ansprechrate, in der die Verwendung von Ganirelix mit einer Mikrodosis Leuprolidacetat (GnRH-a) bei Patienten verglichen wurde, die sich einer COH zur IVF unterzogen, ergab, dass die Ergebnisse in beiden Gruppen ähnlich waren 6. Es gab keine Unterschiede in der Gesamtzahl der Stimulationstage, der verwendeten rFSH-Menge, den Östradiol-Spitzenwerten, der Anzahl der entnommenen Eizellen, der Befruchtungsrate, der Implantationsrate oder der Schwangerschaftsrate. Diese Studie war jedoch durch eine kleine Stichprobengröße begrenzt. Eine weitere randomisierte kontrollierte Studie von Akman et al. 7 verglich die Verwendung von Leuprolid in Mikrodosen mit dem GnRH-Antagonisten (Cetrotide) bei Patienten mit schlechtem Ansprechen, die sich einer IVF unterziehen. Sie fanden keinen Unterschied in der Implantationsrate und der klinischen Schwangerschaftsrate, waren aber auch durch die geringe Stichprobengröße eingeschränkt.

In IVF-Zyklen entwickeln Menschen, die schlecht auf die Behandlung ansprechen, häufig einen dominanten Follikel und mehrere kleine Follikel anstelle mehrerer großer Follikel, was das Ziel einer solchen Behandlung ist. In solchen Fällen wird der IVF-Zyklus häufig abgebrochen. Die Physiologie hinter einem solchen asynchronen Follikelwachstum während COH ist kaum verstanden. Ein solches diskrepantes Wachstum kann auf Größenunterschiede in den frühen Antralfollikeln zurückzuführen sein 8. Es ist auch möglich, dass der vorzeitige FSH-Anstieg, der in der späten Lutealphase des Menstruationszyklus auftritt, bei diesem Prozess eine Rolle spielt 9. FSH verhindert eine Follikelatresie am Ende der Lutealphase10. Einige Follikel reagieren von Natur aus empfindlicher auf FSH und können auf niedrige Spiegel dieses Hormons reagieren als andere. Angesichts der Tatsache, dass größere Follikel oft stärker auf FSH reagieren als kleine Follikel, ist es sinnvoll, dass exogene Gonadotropine zu einer Verschlechterung der Follikelasynchronität während COH 11 führen können.

Kürzlich wurde gezeigt, dass die Verwendung von Östradiol in der Lutealphase des vorangegangenen Menstruationszyklus das Wachstum von Follikeln auf koordinierte Weise fördern kann 8, 11. Fanchin et al.11 untersuchten prospektiv 90 Frauen, die sich IVF-Zyklen mit GnRH-Antagonisten unterzogen, und teilten ihnen nach dem Zufallsprinzip zu, entweder 4 mg orales mikronisiertes Östradiol vom 20. Zyklustag bis zum 2. Tag des nächsten Zyklus zu erhalten oder als Kontrollen zu dienen und kein Östradiol zu erhalten Behandlung. Sie fanden heraus, dass die Gruppe, die Östradiol erhielt, am achten Tag ihres Zyklus deutlich kleinere Follikel und weniger Unterschiede in der Follikelgröße aufwies. Die Gruppe, die Östradiol erhielt, hatte außerdem mehr Follikel mit einer Größe von 16 mm oder mehr, reifere Eizellen und mehr Embryonen als die Kontrollgruppe. Die klinische Schwangerschaftsrate war in der Östradiol-Gruppe höher, obwohl dieser Befund statistisch nicht signifikant war (34 vs. 25 %).

Kürzlich wurde auch gezeigt, dass GnRH-Antagonisten die Follikelgröße und das anschließende Wachstum koordinieren, wenn sie in der Lutealphase des vorangegangenen Menstruationszyklus angewendet werden 12,13. Dragesic et al. 13 entwickelten ein neuartiges Protokoll für Patienten mit schlechtem Ansprechen, das die Verwendung von transdermalem Östradiol (E2) und GnRH-Antagonisten in der Lutealphase, gefolgt von einer Gonadotropinstimulation in der Follikelphase und der Zugabe eines GnRH-Antagonisten in der späten Follikelphase umfasste. Ab diesem Zeitpunkt wird dieses Protokoll als Luteal Phase Ganirelix (LPG)-Protokoll bezeichnet. Während des LPG-Protokolls trugen die Probanden am 10. Tag nach dem LH-Anstieg ein transdermales Östradiolpflaster mit 0,1 mg auf und ersetzten dieses Pflaster jeden zweiten Tag durch ein frisches 0,1 mg-Pflaster. Am zweiten Tag der Pflasteranwendung begannen die Probanden 3 Tage lang mit der täglichen subkutanen Einnahme von 0,25 mg Ganirelixacetat. Die Probanden wurden am zweiten Tag der Menstruation einer Ultraschalluntersuchung für FSH, LH, E2 und einer Ultraschalluntersuchung unterzogen, und die Stimulation wurde gemäß Protokoll mit Gonadotropinen (rFSH und humanes menopausales Gonadotropin (HMG)) begonnen. Mit Ganirelix wurde begonnen, als im Ultraschall ein 13-mm-Follikel gemessen wurde, E2 300 pg/ml überschritt, oder am 7. Zyklustag. Für die endgültige Eizellenreifung wurde humanes Choriongonadotropin (hCG) verabreicht und die Eizellentnahme 35–36 Stunden später durchgeführt. Alle Embryotransfers wurden 72 Stunden nach der Eizellentnahme durchgeführt. Diese retrospektive Studie mit 68 Probanden verglich ihre Reaktionen auf das LPG-Protokoll mit ihren Reaktionen auf ein früheres IVF-Zyklusprotokoll, das Mikrodosis-Leuprolid-, Niedrigdosis-Leuprolid- und Coflare-Protokolle umfasste. Sie fanden heraus, dass bei Patienten, die das LPG-Protokoll verwendeten, im Vergleich zu ihren vorherigen Zyklen deutlich niedrigere Zyklusabbruchraten, mehr entnommene Eizellen, reifere Eizellen, normaler befruchtete Eizellen und mehr Embryonen für den Transfer zur Verfügung standen. Die Patienten verwendeten während des LPG-Protokolls mehr Gonadotropine und hatten mehr Stimulationstage, obwohl letzteres statistisch nicht signifikant war.

Unser Ziel in unserer vorgeschlagenen Studie ist es, festzustellen, ob die Mikrodosis-Leuprolid- und LPG-Protokolle bei der Behandlung von Patienten mit schlechtem Ansprechen gleichermaßen wirksam sind.