Uma comparação entre o protocolo de microdose de leuprolida versus o protocolo de fase lútea de Ganirelix em mulheres que são ou com previsão de baixa resposta (LR)

As mulheres que demonstram uma resposta abaixo do ideal à hiperestimulação ovariana controlada (COH) são um desafio para o tratamento com tecnologias de reprodução assistida, como a fertilização in vitro (FIV). Esses pacientes são frequentemente referidos clinicamente e na literatura médica como respondedores fracos. Uma variedade de diferentes protocolos tem sido estudada e utilizada para tratar esses pacientes. Um protocolo usado para tratar respondedores insatisfatórios é o protocolo de surto de leuprolida em microdose 1,2. Este protocolo amplamente utilizado foi descrito pela primeira vez em 1997 por Schoolcraft et al. 1 O protocolo de surto de leuprolida em microdose é assim chamado porque a administração de um agonista do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH-a) na fase folicular inicial causa um aumento inicial nas gonadotrofinas endógenas chamado de "flare" antes de causar regulação negativa e supressão de gonadotrofinas. O uso de pílulas anticoncepcionais orais (ACOs) no ciclo anterior evita a formação do corpo lúteo, que pode ser sustentado pelo GnRH-a exógeno no ciclo subsequente. O protocolo de surto de leuprolida em microdoses demonstrou ser um protocolo seguro e eficaz que pode levar à diminuição das taxas de cancelamento do ciclo e ao aumento das taxas de gravidez clínica e contínua em respondedores insatisfatórios 2,3.

O desenvolvimento de antagonistas de GnRH levou a opções adicionais de tratamento para respondedores insatisfatórios 4. Com o uso de antagonistas de GnRH, a supressão na fase folicular inicial pode ser evitada. O antagonista de GnRH é então adicionado na fase folicular tardia para prevenir um pico de LH. Este protocolo pode permitir que uma resposta ruim recrute mais folículos na fase folicular inicial e, assim, tenha uma resposta mais otimizada à estimulação. Um estudo multicêntrico controlado randomizado comparando o antagonista de GnRH ganirelix a um agonista de GnRH (buserelina, preparação intranasal) em pacientes usando FSH recombinante (rFSH) mostrou que ganirelix era seguro e bem tolerado 5. Eles descobriram que a duração média da estimulação foi 1 dia menor no grupo ganirelix e que esse grupo usou significativamente menos rFSH. Um ensaio clínico randomizado controlado de respondedores fracos comparando o uso de ganirelix a microdoses de acetato de leuprolida (GnRH-a) em pacientes submetidas a COH para fertilização in vitro descobriu que os resultados foram semelhantes em ambos os grupos 6. Não houve diferenças no número total de dias de estimulação, quantidade de rFSH usada, níveis máximos de estradiol, número de oócitos recuperados, taxa de fertilização, taxa de implantação ou taxa de gravidez. No entanto, este estudo foi limitado por um pequeno tamanho da amostra. Outro estudo randomizado controlado por Akman et al. 7 compararam o uso de leuprolida em microdose com antagonista de GnRH (Cetrotide) em pacientes com baixa resposta submetidas à fertilização in vitro. Eles não encontraram diferenças nas taxas de implantação e nas taxas de gravidez clínica, mas também foram limitados por um pequeno tamanho de amostra.

Nos ciclos de fertilização in vitro, os respondedores fracos geralmente desenvolvem um folículo dominante e vários folículos pequenos, em vez de vários folículos grandes, que é o objetivo desse tratamento. Nesses casos, o ciclo de fertilização in vitro é frequentemente cancelado. A fisiologia por trás desse crescimento folicular assíncrono durante o COH é pouco compreendida. Esse crescimento discrepante pode ser resultado de diferenças de tamanho nos folículos antrais iniciais 8. Também é possível que a elevação prematura de FSH que ocorre no final da fase lútea do ciclo menstrual desempenhe um papel nesse processo 9. O FSH previne a atresia folicular no final da fase lútea10. Alguns folículos são intrinsecamente mais sensíveis ao FSH e capazes de responder a baixos níveis desse hormônio do que outros. Dado o fato de que os folículos maiores são frequentemente mais responsivos ao FSH do que os folículos pequenos, faz sentido que as gonadotrofinas exógenas possam levar à piora da assincronia folicular durante a COH 11.

Recentemente, foi demonstrado que o uso de estradiol na fase lútea do ciclo menstrual anterior pode facilitar o crescimento dos folículos de forma coordenada 8, 11. Fanchin et al.11 estudaram prospectivamente 90 mulheres submetidas a ciclos de fertilização in vitro usando antagonistas de GnRH e as designaram aleatoriamente para receber 4 mg de estradiol micronizado oral do dia 20 do ciclo até o dia 2 do próximo ciclo ou para servir como controle e não receber estradiol tratamento. Eles descobriram que o grupo que recebeu estradiol tinha folículos significativamente menores no dia 8 do ciclo e tinha menos discrepância no tamanho do folículo. O grupo que recebeu estradiol também apresentou mais folículos de 16 mm ou mais, oócitos mais maduros e mais embriões do que o grupo controle. A taxa de gravidez clínica foi maior no grupo estradiol, embora esse achado não tenha sido estatisticamente significativo (34 vs. 25%).

Recentemente, os antagonistas de GnRH também demonstraram coordenar o tamanho folicular e o crescimento subseqüente quando usados ​​na fase lútea do ciclo menstrual anterior 12,13. Dragesic et ai. 13 desenvolveram um novo protocolo para respondedores fracos que incorporou o uso transdérmico de estradiol (E2) e antagonista de GnRH na fase lútea, seguido de estimulação de gonadotrofina na fase folicular e a adição de um antagonista de GnRH na fase folicular tardia. Deste ponto em diante, este protocolo será referido como o Protocolo Luteal Phase Ganirelix (LPG). Durante o protocolo de LPG, os indivíduos aplicaram um adesivo de estradiol transdérmico de 0,1 mg no 10º dia após o pico de LH e substituíram esse adesivo por um novo adesivo de 0,1 mg em dias alternados. No segundo dia de uso do adesivo, os indivíduos começaram a tomar diariamente acetato de ganirelix 0,25 mg por via subcutânea durante 3 dias. As mulheres se apresentaram para ultrassom no dia 2 da menstruação para FSH, LH, E2 e um ultrassom e a estimulação foi iniciada por protocolo com gonadotrofinas (rFSH e gonadotrofina menopáusica humana (HMG)). Ganirelix foi iniciado quando um folículo de 13 mm foi medido no ultrassom, E2 excedeu 300 pg/mL, ou no dia 7 do ciclo. A gonadotrofina coriônica humana (hCG) foi administrada para a maturação final do oócito e a recuperação do oócito foi realizada 35-36 horas depois. Todas as transferências de embriões foram realizadas 72 horas após a retirada dos ovócitos. Este estudo retrospectivo de 68 indivíduos comparou suas respostas ao protocolo LPG com suas respostas a um protocolo de ciclo de fertilização in vitro anterior, que incluiu leuprolida em microdose, leuprolida em baixa dose e protocolos de coflare. Eles descobriram que, quando os pacientes usaram o protocolo LPG, tiveram taxas de cancelamento de ciclo significativamente mais baixas, mais oócitos recuperados, mais oócitos maduros, mais oócitos normalmente fertilizados e mais embriões disponíveis para transferência em comparação com seus ciclos anteriores. Os pacientes usaram mais gonadotrofinas durante o protocolo de LPG e tiveram mais dias de estimulação, embora este último não tenha sido estatisticamente significativo.

Nosso objetivo em nosso estudo proposto é determinar se os protocolos de microdose de leuprolida e LPG são igualmente eficazes no tratamento de respondedores insatisfatórios.