Porównanie protokołu mikrodawek leuprolidu z protokołem Ganireliks fazy lutealnej u kobiet, które są lub u których przewiduje się, że będą słabo reagować (LR)

Kobiety wykazujące suboptymalną reakcję na kontrolowaną hiperstymulację jajników (COH) stanowią wyzwanie w leczeniu za pomocą technologii wspomaganego rozrodu, takich jak zapłodnienie in vitro (IVF). Tacy pacjenci są często określani klinicznie iw literaturze medycznej jako słabo reagujący. Przebadano wiele różnych protokołów i zastosowano je w leczeniu tych pacjentów. Jednym z protokołów stosowanych w leczeniu osób słabo reagujących jest protokół zaostrzenia mikrodawek leuprolidu 1,2. Ten szeroko stosowany protokół został po raz pierwszy opisany w 1997 roku przez Schoolcraft et al. 1 Protokół zaostrzenia mikrodawek leuprolidu jest tak nazwany, ponieważ podawanie agonisty hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH-a) we wczesnej fazie folikularnej powoduje początkowy wzrost endogennych gonadotropin, zwany „zaostrzeniem”, zanim spowoduje obniżenie poziomu i supresję gonadotropin. Stosowanie doustnych tabletek antykoncepcyjnych (OCP) w poprzednim cyklu zapobiega powstawaniu ciałka żółtego, które w kolejnym cyklu mogłoby być wspomagane przez egzogenny GnRH-a. Wykazano, że protokół zaostrzenia mikrodawek leuprolidu jest bezpiecznym i skutecznym protokołem, który może prowadzić do zmniejszenia odsetka anulowania cyklu i zwiększenia odsetka klinicznych i trwających ciąż u kobiet słabo reagujących 2,3.

Rozwój antagonistów GnRH doprowadził do powstania dodatkowych opcji leczenia dla osób słabo reagujących na leczenie. 4. Stosując antagonistę GnRH, można uniknąć supresji we wczesnej fazie folikularnej. Antagonista GnRH jest następnie dodawany w późnej fazie folikularnej, aby zapobiec gwałtownemu wzrostowi LH. Protokół ten może umożliwić osobom o słabej odpowiedzi rekrutację większej liczby pęcherzyków we wczesnej fazie folikularnej, a tym samym uzyskanie bardziej optymalnej odpowiedzi na stymulację. Randomizowane, kontrolowane, wieloośrodkowe badanie porównujące antagonistę GnRH ganireliks z agonistą GnRH (buserelina, preparat donosowy) u pacjentów stosujących rekombinowany FSH (rFSH) wykazało, że ganireliks jest bezpieczny i dobrze tolerowany 5. Stwierdzili, że średni czas trwania stymulacji był o 1 dzień krótszy w grupie ganireliksu i że ta grupa zużywała znacznie mniej rFSH. Randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne z udziałem osób słabo reagujących, porównujące stosowanie ganireliksu z mikrodawkami octanu leuprolidu (GnRH-a) u pacjentów poddawanych COH z powodu zapłodnienia in vitro wykazało, że wyniki były podobne w obu grupach 6. Nie stwierdzono różnic w całkowitej liczbie dni stymulacji, ilości zastosowanego rFSH, szczytowym stężeniu estradiolu, liczbie pobranych oocytów, wskaźniku zapłodnienia, wskaźnika implantacji lub wskaźnika ciąż. Jednak to badanie było ograniczone przez małą liczebność próby. Kolejne badanie z randomizacją przeprowadzone przez Akmana i in. 7 porównali zastosowanie leuprolidu w mikrodawkach z antagonistą GnRH (Cetrotide) u osób słabo reagujących na IVF. Nie stwierdzili różnic we wskaźnikach implantacji i klinicznych wskaźnikach ciąż, ale byli również ograniczeni przez małą liczebność próby.

W cyklach IVF u osób słabo reagujących często rozwija się dominujący pęcherzyk i wiele małych pęcherzyków zamiast wielu dużych pęcherzyków, co jest celem takiego leczenia. W takich przypadkach cykl IVF jest często anulowany. Fizjologia stojąca za takim asynchronicznym wzrostem pęcherzyków podczas COH jest słabo poznana. Taki rozbieżny wzrost może być wynikiem różnic wielkości we wczesnych pęcherzykach antralnych 8. Możliwe jest również, że rolę w tym procesie odgrywa przedwczesne zwiększenie FSH, które występuje w późnej fazie lutealnej cyklu miesiączkowego 9. FSH zapobiega atrezji pęcherzyków pod koniec fazy lutealnej10. Niektóre pęcherzyki są z natury bardziej wrażliwe na FSH i zdolne do reagowania na niski poziom tego hormonu niż inne. Biorąc pod uwagę fakt, że większe pęcherzyki są często bardziej wrażliwe na FSH niż małe pęcherzyki, logiczne jest, że egzogenne gonadotropiny mogą prowadzić do pogorszenia asynchronii pęcherzyków podczas COH 11.

Niedawno wykazano, że stosowanie estradiolu w fazie lutealnej poprzedzającego cyklu miesiączkowego może ułatwić wzrost pęcherzyków w skoordynowany sposób 8, 11. Fanchin i wsp.11 przebadali prospektywnie 90 kobiet, które przechodziły cykle IVF z użyciem antagonistów GnRH i losowo przydzielono je do grupy otrzymującej doustnie mikronizowany estradiol w dawce 4 mg od 20. do 2. dnia cyklu lub do grupy kontrolnej, która nie otrzymywała estradiolu leczenie. Odkryli, że grupa, która otrzymywała estradiol, miała znacznie mniejsze pęcherzyki w 8. dniu cyklu i mniej rozbieżności w wielkości pęcherzyków. Grupa otrzymująca estradiol miała również więcej pęcherzyków o średnicy 16 mm lub większej, bardziej dojrzałe oocyty i więcej zarodków niż grupa kontrolna. Kliniczny wskaźnik ciąż był większy w grupie otrzymującej estradiol, chociaż odkrycie to nie było istotne statystycznie (34 vs. 25%).

Ostatnio wykazano również, że antagoniści GnRH koordynują wielkość pęcherzyka i późniejszy wzrost, gdy są stosowane w fazie lutealnej poprzedzającego cyklu miesiączkowego 12,13. Dragesic i in. 13 opracowali nowy protokół dla słabo reagujących, który obejmował zarówno przezskórne podanie estradiolu (E2) jak i antagonisty GnRH w fazie lutealnej, a następnie stymulację gonadotropinami w fazie folikularnej i dodanie antagonisty GnRH w późnej fazie folikularnej. Od tego momentu protokół ten będzie nazywany protokołem fazy lutealnej Ganirelix (LPG). Podczas protokołu LPG badani stosowali przezskórny plaster estradiolu 0,1 mg 10 dnia po skoku LH i zastępowali ten plaster świeżym plastrem 0,1 mg co drugi dzień. Drugiego dnia stosowania plastrów badani zaczęli codziennie przyjmować 0,25 mg octanu ganireliksu podskórnie przez 3 dni. Pacjentki zgłosiły się na USG w 2. dniu miesiączki pod kątem FSH, LH, E2 oraz USG i stymulację rozpoczęto zgodnie z protokołem z gonadotropinami (rFSH i ludzką gonadotropiną menopauzalną (HMG)). Ganirelix rozpoczęto, gdy ultrasonograficznie zmierzono pęcherzyk o średnicy 13 mm, E2 przekroczyło 300 pg/ml lub w 7. dniu cyklu. Ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG) podano w celu ostatecznego dojrzałości oocytu, a pobranie oocytu przeprowadzono 35-36 godzin później. Wszystkie transfery zarodków przeprowadzono 72 godziny po pobraniu oocytów. W tym retrospektywnym badaniu 68 osób porównano ich odpowiedzi na protokół LPG z ich odpowiedziami na wcześniejszy protokół cyklu IVF, który obejmował protokoły mikrodawek leuprolidu, małych dawek leuprolidu i koflary. Odkryli, że gdy pacjenci stosowali protokół LPG, mieli znacznie niższe wskaźniki anulowania cykli, więcej pobranych oocytów, bardziej dojrzałe oocyty, więcej normalnie zapłodnionych oocytów i więcej zarodków dostępnych do transferu w porównaniu z ich poprzednimi cyklami. Pacjenci stosowali więcej gonadotropin podczas protokołu LPG i mieli więcej dni stymulacji, chociaż ta ostatnia nie była istotna statystycznie.

Naszym celem w naszym proponowanym badaniu jest ustalenie, czy protokoły Microdose Leuprolide i LPG są równie skuteczne w leczeniu osób słabo reagujących.