Une comparaison du protocole de microdose de leuprolide par rapport au protocole de phase lutéale Ganirelix chez les femmes qui sont ou dont on prédit qu'elles seront de faibles répondeurs (LR)

Les femmes qui présentent une réponse sous-optimale à l'hyperstimulation ovarienne contrôlée (COH) sont un défi à traiter avec des technologies de procréation assistée telles que la fécondation in vitro (FIV). Ces patients sont souvent désignés cliniquement et dans la littérature médicale comme de mauvais répondeurs. Une variété de protocoles différents ont été étudiés et utilisés pour traiter ces patients. Un protocole utilisé pour traiter les mauvais répondeurs est le protocole de microdose de leuprolide flare 1,2. Ce protocole largement utilisé a été décrit pour la première fois en 1997 par Schoolcraft et al. 1 Le protocole de microdose de poussée de leuprolide est ainsi nommé parce que l'administration d'un agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH-a) au début de la phase folliculaire provoque une augmentation initiale des gonadotrophines endogènes appelée « poussée » avant de provoquer une régulation négative et une suppression des gonadotrophines. L'utilisation de pilules contraceptives orales (OCP) au cours du cycle précédent empêche la formation de corps jaune qui pourrait être soutenue par la GnRH-a exogène au cours du cycle suivant. Le protocole de microdose de poussée de leuprolide s'est avéré être un protocole sûr et efficace qui peut entraîner une diminution des taux d'annulation de cycle et une augmentation des taux de grossesses cliniques et en cours chez les mauvais répondeurs 2,3.

Le développement des antagonistes de la GnRH a conduit à des options de traitement supplémentaires pour les mauvais répondeurs 4. Avec l'utilisation d'antagonistes de la GnRH, la suppression dans la phase folliculaire précoce peut être évitée. L'antagoniste de la GnRH est ensuite ajouté dans la phase folliculaire tardive pour prévenir une poussée de LH. Ce protocole peut permettre à un mauvais répondeur de recruter plus de follicules dans la phase folliculaire précoce et ainsi d'avoir une réponse plus optimale à la stimulation. Un essai multicentrique contrôlé randomisé comparant le ganirelix, un antagoniste de la GnRH, à un agoniste de la GnRH (Buserelin, préparation intranasale) chez des patients utilisant la FSH recombinante (rFSH) a montré que le ganirelix était sûr et bien toléré 5. Ils ont constaté que la durée moyenne de stimulation était 1 jour plus courte dans le groupe ganirelix et que ce groupe utilisait significativement moins de rFSH. Un essai clinique contrôlé randomisé de mauvais répondeurs comparant l'utilisation de ganirelix à une microdose d'acétate de leuprolide (GnRH-a) chez des patients subissant une HOC pour FIV a révélé que les résultats étaient similaires dans les deux groupes 6. Il n'y avait aucune différence dans le nombre total de jours de stimulation, la quantité de rFSH utilisée, les niveaux maximaux d'œstradiol, le nombre d'ovocytes récupérés, le taux de fécondation, le taux d'implantation ou le taux de grossesse. Cependant, cette étude a été limitée par une petite taille d'échantillon. Un autre essai contrôlé randomisé par Akman et al. 7 ont comparé l'utilisation de microdoses de leuprolide à l'antagoniste de la GnRH (Cetrotide) chez les mauvais répondeurs subissant une FIV. Ils n'ont trouvé aucune différence dans les taux d'implantation et les taux de grossesses cliniques, mais étaient également limités par la petite taille de l'échantillon.

Dans les cycles de FIV, les mauvais répondeurs développent souvent un follicule dominant et plusieurs petits follicules plutôt que plusieurs gros follicules, ce qui est l'objectif d'un tel traitement. Dans de tels cas, le cycle de FIV est souvent annulé. La physiologie derrière une telle croissance folliculaire asynchrone au cours de la COH est mal comprise. Une telle croissance discordante peut être le résultat de différences de taille dans les premiers follicules antraux 8. Il est également possible que l'élévation prématurée de la FSH qui se produit à la fin de la phase lutéale du cycle menstruel joue un rôle dans ce processus 9. La FSH prévient l'atrésie folliculaire à la fin de la phase lutéale10. Certains follicules sont intrinsèquement plus sensibles à la FSH et capables de répondre à de faibles niveaux de cette hormone que d'autres. Étant donné que les follicules plus gros sont souvent plus sensibles à la FSH que les petits follicules, il est logique que les gonadotrophines exogènes puissent entraîner une asynchronie folliculaire aggravée au cours du COH 11.

Il a récemment été démontré que l'utilisation d'estradiol dans la phase lutéale du cycle menstruel précédent peut faciliter la croissance des follicules de manière coordonnée 8, 11. Fanchin et al.11 ont étudié de manière prospective 90 femmes qui subissaient des cycles de FIV utilisant des antagonistes de la GnRH et les ont assignées au hasard pour recevoir soit 4 mg d'estradiol micronisé par voie orale du jour 20 du cycle au jour 2 du cycle suivant, soit pour servir de témoins et ne pas recevoir d'estradiol traitement. Ils ont découvert que le groupe qui recevait de l'estradiol avait des follicules significativement plus petits au jour 8 de leur cycle et avait moins d'écart dans la taille des follicules. Le groupe qui a reçu de l'estradiol avait également plus de follicules de 16 mm ou plus, plus d'ovocytes matures et plus d'embryons que le groupe témoin. Le taux de grossesse clinique était plus élevé dans le groupe œstradiol, bien que ce résultat ne soit pas statistiquement significatif (34 contre 25 %).

Récemment, il a également été démontré que les antagonistes de la GnRH coordonnent la taille folliculaire et la croissance ultérieure lorsqu'ils sont utilisés dans la phase lutéale du cycle menstruel précédent 12,13. Dragesic et al. 13 ont développé un nouveau protocole pour les mauvais répondeurs qui incorporait à la fois l'estradiol transdermique (E2) et l'utilisation d'un antagoniste de la GnRH dans la phase lutéale, suivie d'une stimulation par la gonadotrophine dans la phase folliculaire et de l'ajout d'un antagoniste de la GnRH dans la phase folliculaire tardive. À partir de ce moment, ce protocole sera appelé protocole Luteal Phase Ganirelix (LPG). Au cours du protocole LPG, les sujets ont appliqué un patch transdermique d'estradiol de 0,1 mg le 10e jour après la poussée de LH et ont remplacé ce patch par un nouveau patch de 0,1 mg tous les deux jours. Le deuxième jour d'utilisation du patch, les sujets ont commencé à prendre quotidiennement 0,25 mg d'acétate de ganirelix par voie sous-cutanée pendant 3 jours. Les sujets se sont présentés pour une échographie au jour 2 des règles pour FSH, LH, E2 et une échographie et une stimulation ont été lancées selon le protocole avec des gonadotrophines (rFSH et gonadotrophine ménopausique humaine (HMG)). Ganirelix a commencé lorsqu'un follicule de 13 mm a été mesuré à l'échographie, E2 a dépassé 300 pg/mL, ou au jour 7 du cycle. De la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) a été administrée pour la maturation finale des ovocytes et le prélèvement des ovocytes a été effectué 35 à 36 heures plus tard. Tous les transferts d'embryons ont été effectués 72 heures après le prélèvement des ovocytes. Cette étude rétrospective de 68 sujets a comparé leurs réponses au protocole LPG avec leurs réponses à un protocole de cycle de FIV antérieur, qui comprenait des protocoles de microdose de leuprolide, de leuprolide à faible dose et de coflare. Ils ont constaté que lorsque les patientes utilisaient le protocole LPG, elles avaient des taux d'annulation de cycle significativement plus faibles, plus d'ovocytes récupérés, plus d'ovocytes matures, plus d'ovocytes fécondés normalement et plus d'embryons disponibles pour le transfert par rapport à leurs cycles précédents. Les patients ont utilisé plus de gonadotrophines pendant le protocole LPG et ont eu plus de jours de stimulation, bien que ce dernier n'ait pas été statistiquement significatif.

Notre objectif dans notre étude proposée est de déterminer si les protocoles Microdose Leuprolide et LPG sont tout aussi efficaces pour traiter les mauvais répondeurs.