Un confronto tra il protocollo Microdose Leuprolide e il protocollo Ganirelix in fase luteale nelle donne che sono o si prevede che saranno a bassa risposta (LR)

Le donne che dimostrano una risposta subottimale all'iperstimolazione ovarica controllata (COH) sono una sfida da trattare con tecnologie di riproduzione assistita come la fecondazione in vitro (IVF). Tali pazienti sono spesso indicati clinicamente e nella letteratura medica come poveri responsivi. Una varietà di diversi protocolli sono stati studiati e utilizzati per il trattamento di questi pazienti. Un protocollo utilizzato per il trattamento dei pazienti con scarsa risposta è il protocollo di riacutizzazione di leuprolide a microdosi 1,2. Questo protocollo ampiamente utilizzato è stato descritto per la prima volta nel 1997 da Schoolcraft et al. 1 Il protocollo microdose leuprolide flare è così chiamato perché la somministrazione di un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH-a) nella fase follicolare iniziale provoca un aumento iniziale delle gonadotropine endogene chiamato "flare" prima che provochi la sottoregolazione e la soppressione delle gonadotropine. L'uso di pillole contraccettive orali (OCP) nel ciclo precedente previene la formazione del corpo luteo che potrebbe essere supportato da GnRH-a esogeno nel ciclo successivo. Il protocollo microdose leuprolide flare ha dimostrato di essere un protocollo sicuro ed efficace che può portare a una riduzione dei tassi di annullamento del ciclo e a un aumento dei tassi di gravidanza clinica e in corso nei pazienti con scarsa risposta 2,3.

Lo sviluppo di antagonisti del GnRH ha portato a ulteriori opzioni terapeutiche per i pazienti con scarsa risposta 4. Con l'uso di antagonisti del GnRH, è possibile evitare la soppressione nella fase follicolare iniziale. L'antagonista del GnRH viene quindi aggiunto nella fase follicolare tardiva per prevenire un picco di LH. Questo protocollo può consentire a uno scarso risponditore di reclutare più follicoli nella prima fase follicolare e quindi avere una risposta più ottimale alla stimolazione. Uno studio multicentrico controllato randomizzato che ha confrontato l'antagonista del GnRH ganirelix con un agonista del GnRH (Buserelin, preparazione intranasale) in pazienti che utilizzavano FSH ricombinante (rFSH) ha mostrato che il ganirelix era sicuro e ben tollerato 5. Hanno scoperto che la durata media della stimolazione era di 1 giorno più breve nel gruppo ganirelix e che questo gruppo utilizzava significativamente meno rFSH. Uno studio clinico controllato randomizzato su soggetti con scarsa risposta che ha confrontato l'uso di ganirelix con leuprolide acetato in microdosi (GnRH-a) in pazienti sottoposti a COH per fecondazione in vitro ha rilevato che i risultati erano simili in entrambi i gruppi 6. Non sono state riscontrate differenze nel numero totale di giorni di stimolazione, nella quantità di rFSH utilizzato, nei livelli di picco di estradiolo, nel numero di ovociti recuperati, nel tasso di fecondazione, nel tasso di impianto o nel tasso di gravidanza. Tuttavia, questo studio è stato limitato da una piccola dimensione del campione. Un altro studio controllato randomizzato di Akman et al. 7 hanno confrontato l'uso di leuprolide in microdosi con l'antagonista del GnRH (Cetrotide) nei soggetti con scarsa risposta sottoposti a fecondazione in vitro. Non hanno riscontrato differenze nei tassi di impianto e nei tassi di gravidanza clinica, ma erano anche limitati da una piccola dimensione del campione.

Nei cicli di fecondazione in vitro, i soggetti con scarsa risposta spesso sviluppano un follicolo dominante e più piccoli follicoli piuttosto che più grandi follicoli, che è l'obiettivo di tale trattamento. In tali casi, il ciclo di fecondazione in vitro viene spesso annullato. La fisiologia alla base di tale crescita follicolare asincrona durante la COH è poco conosciuta. Tale crescita discrepante può essere il risultato di differenze di dimensioni nei primi follicoli antrali 8. È anche possibile che l'elevazione prematura di FSH che si verifica nella fase luteinica tardiva del ciclo mestruale abbia un ruolo in questo processo9. L'FSH previene l'atresia follicolare alla fine della fase luteinica10. Alcuni follicoli sono intrinsecamente più sensibili all'FSH e in grado di rispondere a bassi livelli di questo ormone rispetto ad altri. Dato che i follicoli più grandi sono spesso più sensibili all'FSH rispetto ai piccoli follicoli, ha senso che le gonadotropine esogene possano portare a un peggioramento dell'asincronia follicolare durante la COH 11.

È stato recentemente dimostrato che l'uso di estradiolo nella fase luteinica del ciclo mestruale precedente può facilitare la crescita dei follicoli in modo coordinato 8, 11. Fanchin et al.11 hanno studiato in modo prospettico 90 donne sottoposte a cicli di fecondazione in vitro utilizzando antagonisti del GnRH e le hanno assegnate in modo casuale a ricevere 4 mg di estradiolo micronizzato per via orale dal giorno 20 del ciclo fino al giorno 2 del ciclo successivo o per servire come controlli e non ricevere estradiolo trattamento. Hanno scoperto che il gruppo che ha ricevuto estradiolo aveva follicoli significativamente più piccoli il giorno 8 del loro ciclo e aveva una minore discrepanza nella dimensione del follicolo. Il gruppo che ha ricevuto estradiolo aveva anche più follicoli di 16 mm o più, ovociti più maturi e più embrioni rispetto al gruppo di controllo. Il tasso di gravidanza clinica era maggiore nel gruppo estradiolo sebbene questo risultato non fosse statisticamente significativo (34 vs. 25%).

Recentemente, è stato anche dimostrato che gli antagonisti del GnRH coordinano le dimensioni follicolari e la successiva crescita se utilizzati nella fase luteinica del precedente ciclo mestruale 12,13. Dragesic et al. 13 hanno sviluppato un nuovo protocollo per i pazienti con scarsa risposta che incorporava l'uso sia dell'estradiolo transdermico (E2) che dell'antagonista del GnRH nella fase luteale, seguito dalla stimolazione delle gonadotropine nella fase follicolare e dall'aggiunta di un antagonista del GnRH nella fase follicolare tardiva. Da questo punto in poi, questo protocollo sarà denominato protocollo Ganirelix della fase luteale (LPG). Durante il protocollo LPG, i soggetti hanno applicato un cerotto transdermico di estradiolo da 0,1 mg il decimo giorno dopo il picco di LH e hanno sostituito questo cerotto con un nuovo cerotto da 0,1 mg a giorni alterni. Il secondo giorno di utilizzo del cerotto, i soggetti hanno iniziato ad assumere quotidianamente ganirelix acetato 0,25 mg per via sottocutanea per 3 giorni. I soggetti si sono presentati per l'ecografia il giorno 2 delle mestruazioni per FSH, LH, E2 e un'ecografia e la stimolazione è stata avviata secondo il protocollo con gonadotropine (rFSH e gonadotropina umana della menopausa (HMG)). Ganirelix è stato avviato quando un follicolo di 13 mm è stato misurato agli ultrasuoni, E2 ha superato i 300 pg/mL o il giorno 7 del ciclo. La gonadotropina corionica umana (hCG) è stata somministrata per la maturazione finale degli ovociti e il recupero degli ovociti è stato eseguito 35-36 ore dopo. Tutti i trasferimenti di embrioni sono stati eseguiti 72 ore dopo il prelievo degli ovociti. Questo studio retrospettivo di 68 soggetti ha confrontato le loro risposte al protocollo LPG con le loro risposte a un precedente protocollo di ciclo di fecondazione in vitro, che includeva leuprolide microdose, leuprolide a basso dosaggio e protocolli coflare. Hanno scoperto che quando i pazienti utilizzavano il protocollo LPG avevano tassi di annullamento del ciclo significativamente inferiori, più ovociti recuperati, ovociti più maturi, ovociti fecondati più normalmente e più embrioni disponibili per il trasferimento rispetto ai loro cicli precedenti. I pazienti hanno utilizzato più gonadotropine durante il protocollo LPG e hanno avuto più giorni di stimolazione, sebbene quest'ultima non fosse statisticamente significativa.

Il nostro obiettivo nel nostro studio proposto è determinare se i protocolli Microdose Leuprolide e LPG sono ugualmente efficaci nel trattamento dei pazienti con scarsa risposta.