Mikroannosleuprolidiprotokollan ja luteaalivaiheen ganirelix-protokollan vertailu naisilla, jotka ovat tai joiden ennustetaan olevan alhainen vaste (LR)

Naiset, jotka osoittavat epäoptimaalisen vasteen kontrolloituun munasarjojen hyperstimulaatioon (COH), ovat haaste avusteisilla lisääntymistekniikoilla, kuten koeputkihedelmöityksellä (IVF). Tällaisia ​​potilaita kutsutaan usein kliinisesti ja lääketieteellisessä kirjallisuudessa huonosti reagoiviksi. Useita erilaisia ​​protokollia on tutkittu ja käytetty näiden potilaiden hoitoon. Yksi protokolla, jota käytetään huonosti reagoivien hoitoon, on mikroannosleuprolidin flare-protokolla 1,2. Tämän laajasti käytetyn protokollan kuvasivat ensimmäisen kerran vuonna 1997 Schoolcraft et ai. 1 Mikroannosleuprolidirakkausprotokolla on saanut nimensä, koska gonadotropiinia vapauttavan hormonin agonistin (GnRH-a) antaminen varhaisessa follikulaarisessa vaiheessa aiheuttaa endogeenisten gonadotropiinien alkuperäisen nousun, jota kutsutaan "flareiksi", ennen kuin se aiheuttaa gonadotropiinien säätelyn ja suppression. Oraalisten ehkäisypillereiden (OCP) käyttö edellisen syklin aikana estää keltasolun muodostumisen, jota eksogeeninen GnRH-a voisi tukea seuraavassa syklissä. Mikroannosleuprolidin flare-protokollan on osoitettu olevan turvallinen ja tehokas protokolla, joka voi johtaa kierron vähentymiseen ja kliinisen ja jatkuvan raskauden lisääntymiseen huonosti reagoivilla potilailla 2,3.

GnRH-antagonistien kehittäminen johti lisähoitovaihtoehtoihin huonosti reagoiville 4. GnRH-antagonistien käytöllä voidaan välttää varhaisen follikulaarisen vaiheen suppressio. GnRH-antagonisti lisätään sitten myöhäisessä follikulaarisessa vaiheessa LH:n nousun estämiseksi. Tämä protokolla voi mahdollistaa sen, että huonosti reagoiva rekrytoi lisää follikkeleja varhaisessa follikkelivaiheessa ja siten saada optimaalisen vasteen stimulaatioon. Satunnaistettu, kontrolloitu monikeskustutkimus, jossa verrattiin GnRH-antagonistia ganireliksia GnRH-agonistiin (Buserelin, intranasaalinen valmiste) potilailla, jotka käyttivät rekombinantti-FSH:ta (rFSH), osoitti, että ganireliksi oli turvallinen ja hyvin siedetty. He havaitsivat, että stimulaation keskimääräinen kesto oli 1 päivä lyhyempi ganireliksiryhmässä ja että tämä ryhmä käytti merkittävästi vähemmän rFSH:ta. Satunnaistetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin ganireliksin käyttöä mikroannosleuprolidiasetaattiin (GnRH-a) potilailla, joille tehtiin COH IVF-hoitoon, havaittiin, että tulokset olivat samanlaiset molemmissa ryhmissä. Stimulaatiopäivien kokonaismäärässä, käytetyn rFSH:n määrässä, estradiolin huipputasoissa, talteen otettujen munasolujen määrässä, hedelmöitysnopeudessa, implantaationopeudessa tai raskauden määrässä ei ollut eroja. Tätä tutkimusta rajoitti kuitenkin pieni otoskoko. Toinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jonka teki Akman et al. 7 verrattiin mikroannosleuprolidin käyttöä GnRH-antagonistiin (Cetrotide) huonosti reagoivilla, joille tehtiin IVF. He eivät havainneet eroa implantaatiomäärissä ja kliinisissä raskauksissa, mutta niitä rajoitti myös pieni otoskoko.

IVF-jaksoissa huonosti reagoineet kehittävät usein hallitsevan follikkelin ja useita pieniä follikkeleja useiden suurten follikkelien sijaan, mikä on tällaisen hoidon tavoite. Tällaisissa tapauksissa IVF-sykli usein peruuntuu. Fysiologia tällaisen asynkronisen follikulaarisen kasvun takana COH:n aikana on huonosti ymmärretty. Tällainen ristiriitainen kasvu voi johtua kokoeroista alkuvaiheessa olevissa antraalirakkuloissa 8. On myös mahdollista, että kuukautiskierron myöhäisessä luteaalivaiheessa ilmenevä ennenaikainen FSH:n nousu vaikuttaa tähän prosessiin 9. FSH ehkäisee follikulaarista atresiaa luteaalivaiheen lopussa10. Jotkut follikkelit ovat luonnostaan ​​herkempiä FSH:lle ja pystyvät reagoimaan tämän hormonin alhaisiin tasoihin kuin toiset. Ottaen huomioon, että suuret follikkelit reagoivat usein paremmin FSH:hon kuin pienet follikkelit, on järkevää, että eksogeeniset gonadotropiinit voivat johtaa follikkelien asynkronisuuden pahenemiseen COH 11:n aikana.

Äskettäin on osoitettu, että estradiolin käyttö edellisen kuukautiskierron luteaalivaiheessa voi edistää follikkelien kasvua koordinoidusti 8, 11. Fanchin et al.11 tutki prospektiivisesti 90 naista, joille tehtiin IVF-jaksoja käyttäen GnRH-antagonisteja, ja määrättiin satunnaisesti saamaan joko 4 mg suun kautta mikronisoitua estradiolia syklin 20. päivästä seuraavan syklin päivään 2 tai toimimaan kontrolleina eivätkä saa estradiolia hoitoon. He havaitsivat, että ryhmällä, joka sai estradiolia, oli huomattavasti pienemmät follikkelit kiertonsa 8. päivänä ja heillä oli vähemmän eroa follikkelien koossa. Estradiolia saaneella ryhmällä oli myös enemmän follikkelia, jotka olivat 16 mm tai suurempia, kypsemmät munasolut ja enemmän alkioita kuin kontrolliryhmässä. Kliininen raskausaste oli suurempi estradioliryhmässä, vaikka tämä löydös ei ollut tilastollisesti merkitsevä (34 vs. 25 %).

Äskettäin GnRH-antagonistien on myös osoitettu koordinoivan follikkelien kokoa ja sitä seuraavaa kasvua, kun niitä käytetään edellisen kuukautiskierron luteaalivaiheessa 12,13. Dragesic et ai. 13 kehitti uuden protokollan huonoille vasteille, joka sisälsi sekä transdermaalisen estradiolin (E2) että GnRH-antagonistin käytön luteaalifaasissa, mitä seurasi gonadotropiinistimulaatio follikulaarisessa vaiheessa ja GnRH-antagonistin lisääminen myöhäiseen follikulaariseen vaiheeseen. Tästä eteenpäin tähän protokollaan viitataan nimellä Luteal Phase Ganirelix (LPG) Protocol. LPG-protokollan aikana koehenkilöt kiinnittivät 0,1 mg:n transdermaalisen estradiolilaastarin 10. päivänä LH-aallon nousun jälkeen ja korvasivat tämän laastarin uudella 0,1 mg:n laastarilla joka toinen päivä. Toisena laastarin käyttöpäivänä koehenkilöt alkoivat ottaa päivittäin ganireliksiasetaattia 0,25 mg ihonalaisesti 3 päivän ajan. Koehenkilöt lähetettiin ultraääneen kuukautisten 2. päivänä FSH:n, LH:n, E2:n varalta ja ultraääni ja stimulaatio aloitettiin protokollan mukaisesti gonadotropiinilla (rFSH ja ihmisen menopausaalinen gonadotropiini (HMG)). Ganireliksi aloitettiin, kun 13 mm:n follikkeli mitattiin ultraäänellä, E2 ylitti 300 pg/ml tai syklin 7. päivänä. Ihmisen koriongonadotropiinia (hCG) annettiin munasolun lopullista kypsymistä varten ja munasolun haku suoritettiin 35-36 tuntia myöhemmin. Kaikki alkionsiirrot suoritettiin 72 tuntia munasolun talteenoton jälkeen. Tässä 68 henkilön retrospektiivisessä tutkimuksessa verrattiin heidän vastauksiaan LPG-protokollaan heidän aiemman IVF-syklin protokollaan, joka sisälsi mikroannosleuprolidin, pienen annoksen leuprolidin ja coflare-protokollat. He havaitsivat, että kun potilaat käyttivät LPG-protokollaa, heillä oli huomattavasti alhaisempi syklin peruutusaste, enemmän oosyyttejä haettiin, kypsiä munasoluja, normaalimmin hedelmöittyneitä munasoluja ja enemmän alkioita oli saatavilla siirrettäväksi verrattuna heidän aikaisempiin kiertoihinsa. Potilaat käyttivät enemmän gonadotropiineja LPG-protokollan aikana ja heillä oli enemmän stimulaatiopäiviä, vaikka jälkimmäinen ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Tavoitteemme ehdotetussa tutkimuksessamme on määrittää, ovatko Microdose Leuprolide- ja LPG-protokollat ​​yhtä tehokkaita hoidettaessa huonoja vasteita.