En sammenligning av mikrodose-leuprolide-protokollen vs. Ganirelix-protokollen i lutealfase hos kvinner som er eller som er spådd å være lavt respondere (LR)

Kvinner som viser en suboptimal respons på kontrollert ovariehyperstimulering (COH) er en utfordring å behandle med assistert reproduksjonsteknologi som in vitro fertilisering (IVF). Slike pasienter omtales ofte klinisk og i medisinsk litteratur som dårlige respondere. En rekke forskjellige protokoller har blitt studert og brukt for å behandle disse pasientene. En protokoll som brukes til å behandle dårlig respondere er mikrodose leuprolid flare protokoll 1,2. Denne mye brukte protokollen ble først beskrevet i 1997 av Schoolcraft et al. 1 Mikrodose-leuprolid-flare-protokollen heter slik fordi administrering av en gonadotropin-frigjørende hormonagonist (GnRH-a) i den tidlige follikkelfasen forårsaker en initial økning i endogene gonadotropiner kalt en "flare" før den forårsaker nedregulering og undertrykkelse av gonadotropiner. Bruk av p-piller (OCP) i den foregående syklusen forhindrer corpus luteumdannelse som kan støttes av eksogen GnRH-a i den påfølgende syklusen. Mikrodose-leuprolid-flare-protokollen har vist seg å være en sikker og effektiv protokoll som kan føre til reduserte sykluskanselleringsrater og økte kliniske og pågående graviditetsrater hos dårlige respondere 2,3.

Utviklingen av GnRH-antagonister førte til ytterligere behandlingsalternativer for dårlige respondere 4. Ved bruk av GnRH-antagonister kan suppresjon i den tidlige follikkelfasen unngås. GnRH-antagonisten tilsettes deretter i den sene follikkelfasen for å forhindre en LH-stigning. Denne protokollen kan gjøre det mulig for en dårlig responder å rekruttere flere follikler i den tidlige follikkelfasen og dermed ha en mer optimal respons på stimulering. En randomisert-kontrollert multisenterstudie som sammenlignet GnRH-antagonisten ganirelix med en GnRH-agonist (Buserelin, intranasal preparat) hos pasienter som brukte rekombinant FSH (rFSH) viste at ganirelix var trygt og godt tolerert 5. De fant at gjennomsnittlig varighet av stimulering var 1 dag kortere i ganirelix-gruppen og at denne gruppen brukte betydelig mindre rFSH. En randomisert-kontrollert klinisk studie med dårlig respondere som sammenlignet bruken av ganirelix med mikrodose leuprolidacetat (GnRH-a) hos pasienter som gjennomgikk COH for IVF, fant at resultatene var like i begge grupper 6. Det var ingen forskjeller i totalt antall dager med stimulering, mengde rFSH brukt, maksimale østradiolnivåer, antall oocytter hentet, befruktningshastighet, implantasjonshastighet eller graviditetsrate. Denne studien var imidlertid begrenset av en liten utvalgsstørrelse. En annen randomisert-kontrollert studie av Akman et al. 7 sammenlignet bruken av mikrodose leuprolid med GnRH-antagonist (Cetrotide) hos pasienter med dårlig respons som gjennomgår IVF. De fant ingen forskjell i implantasjonsrater og kliniske graviditetsrater, men var også begrenset av en liten prøvestørrelse.

I IVF-sykluser utvikler dårlig respondere ofte en dominant follikkel og flere små follikler i stedet for flere store follikler som er målet med slik behandling. I slike tilfeller blir IVF-syklusen ofte kansellert. Fysiologien bak slik asynkron follikulær vekst under COH er dårlig forstått. Slik avvikende vekst kan være et resultat av størrelsesforskjeller i tidlige antralfollikler 8. Det er også mulig at den for tidlige FSH-økningen som oppstår i den sene lutealfasen av menstruasjonssyklusen spiller en rolle i denne prosessen 9. FSH forhindrer follikulær atresi ved slutten av lutealfasen10. Noen follikler er i seg selv mer følsomme for FSH og i stand til å reagere på lave nivåer av dette hormonet enn andre. Gitt det faktum at større follikler ofte er mer FSH-responsive enn små follikler, er det fornuftig at eksogene gonadotropiner kan føre til forverring av follikulær asynkroni under COH 11.

Det har nylig blitt vist at bruk av østradiol i lutealfasen av den foregående menstruasjonssyklusen kan lette veksten av follikler på en koordinert måte 8, 11. Fanchin et al.11 studerte prospektivt 90 kvinner som gjennomgikk IVF-sykluser ved bruk av GnRH-antagonister og tildelte dem tilfeldig til å motta enten 4 mg oralt mikronisert østradiol fra syklusdag 20 til dag 2 i neste syklus eller for å tjene som kontroller og ikke motta østradiol behandling. De fant at gruppen som fikk østradiol hadde betydelig mindre follikler på dag 8 av syklusen og hadde mindre avvik i follikkelstørrelsen. Gruppen som fikk østradiol hadde også flere follikler som var 16 mm eller større, mer modne oocytter og flere embryoer enn kontrollgruppen. Den kliniske graviditetsraten var høyere i østradiolgruppen, selv om dette funnet ikke var statistisk signifikant (34 vs. 25 %).

Nylig har GnRH-antagonister også vist seg å koordinere follikkelstørrelse og påfølgende vekst når de brukes i lutealfasen av den foregående menstruasjonssyklusen 12,13. Dragesic et al. 13 utviklet en ny protokoll for dårlige respondere som inkorporerte både transdermal østradiol (E2)- og GnRH-antagonistbruk i lutealfasen, etterfulgt av gonadotropinstimulering i follikkelfasen og tillegg av en GnRH-antagonist i sen follikulærfase. Fra dette tidspunktet vil denne protokollen bli referert til som Luteal Phase Ganirelix (LPG) Protocol. Under LPG-protokollen påførte forsøkspersoner et 0,1 mg transdermalt østradiolplaster på den 10. dagen etter LH-stigningen og erstattet dette plasteret med et nytt 0,1 mg plaster annenhver dag. På den andre dagen med plasterbruk begynte forsøkspersonene å ta daglig ganirelixacetat 0,25 mg subkutant i 3 dager. Personer presentert for ultralyd på dag 2 av menstruasjon for FSH, LH, E2 og en ultralyd og stimulering ble startet etter protokoll med gonadotropiner (rFSH og humant menopausalt gonadotropin (HMG)). Ganirelix ble startet når en 13 mm follikkel ble målt på ultralyd, E2 oversteg 300 pg/ml, eller på syklusdag 7. Humant koriongonadotropin (hCG) ble gitt for endelig oocyttmodning og oocyttuthenting ble utført 35-36 timer senere. Alle embryooverføringer ble utført 72 timer etter oocyttuthenting. Denne retrospektive studien av 68 forsøkspersoner sammenlignet deres svar på LPG-protokollen med deres svar på en tidligere IVF-syklusprotokoll, som inkluderte mikrodose leuprolid, lavdose leuprolid og coflare-protokoller. De fant at når pasienter brukte LPG-protokollen, hadde de betydelig lavere sykluskanselleringshastigheter, flere oocytter hentet, mer modne oocytter, mer normalt befruktede oocytter og flere embryoer tilgjengelig for overføring sammenlignet med deres tidligere sykluser. Pasientene brukte mer gonadotropiner under LPG-protokollen og hadde flere dager med stimulering, selv om sistnevnte ikke var statistisk signifikant.

Målet vårt i vår foreslåtte studie er å finne ut om mikrodose-leuprolide- og LPG-protokollene er like effektive ved behandling av dårlige respondere.