Srovnání protokolu mikrodávkového leuprolidu vs. protokolu Ganirelix v luteální fázi u žen, které jsou nebo u kterých se předpokládá, že budou málo reagovat (LR)

Ženy, které vykazují suboptimální odpověď na řízenou ovariální hyperstimulaci (COH), jsou výzvou k léčbě pomocí technologií asistované reprodukce, jako je in vitro fertilizace (IVF). Takoví pacienti jsou často klinicky a v lékařské literatuře označováni jako špatně reagující. K léčbě těchto pacientů byla studována a použita řada různých protokolů. Jedním z protokolů, který se používá k léčbě pacientů se slabou odezvou, je protokol vzplanutí mikrodávky leuprolidu 1,2. Tento široce používaný protokol byl poprvé popsán v roce 1997 Schoolcraftem a kol. 1 Protokol vzplanutí mikrodávek leuprolidu je tak pojmenován, protože podávání agonisty hormonu uvolňujícího gonadotropiny (GnRH-a) v časné folikulární fázi způsobuje počáteční vzestup endogenních gonadotropinů nazývaný „vzplanutí“ předtím, než způsobí downregulaci a potlačení gonadotropinů. Použití perorálních antikoncepčních pilulek (OCP) v předchozím cyklu zabraňuje tvorbě žlutého tělíska, které by mohlo být podporováno exogenním GnRH-a v následujícím cyklu. Protokol vzplanutí mikrodávky leuprolidu se ukázal být bezpečným a účinným protokolem, který může vést ke snížení míry zrušení cyklu a zvýšené míře klinických a probíhajících těhotenství u nemocných se slabou odezvou2,3.

Vývoj antagonistů GnRH vedl k dalším možnostem léčby pro pacienty se slabou odezvou4. Použitím antagonistů GnRH se lze vyhnout supresi v časné folikulární fázi. Antagonista GnRH se pak přidá v pozdní folikulární fázi, aby se zabránilo nárůstu LH. Tento protokol může umožnit, aby slabá odezva získala více folikulů v časné folikulární fázi, a tak měla optimálnější odpověď na stimulaci. Randomizovaná kontrolovaná multicentrická studie porovnávající antagonistu GnRH ganirelix s agonistou GnRH (Buserelin, intranazální přípravek) u pacientů užívajících rekombinantní FSH (rFSH) ukázala, že ganirelix je bezpečný a dobře tolerovaný 5. Zjistili, že průměrná doba trvání stimulace byla o 1 den kratší ve skupině s ganirelixem a že tato skupina používala významně méně rFSH. Randomizovaná kontrolovaná klinická studie u pacientů se slabou odezvou, která porovnávala použití ganirelixu s mikrodávkou leuprolidacetátu (GnRH-a) u pacientů podstupujících COH pro IVF, zjistila, že výsledky byly v obou skupinách podobné 6. Nebyly žádné rozdíly v celkovém počtu dnů stimulace, množství použitého rFSH, maximálních hladinách estradiolu, počtu získaných oocytů, rychlosti oplodnění, rychlosti implantace nebo rychlosti těhotenství. Tato studie však byla omezena malou velikostí vzorku. Další randomizovaná kontrolovaná studie Akman et al. 7 porovnával použití mikrodávkového leuprolidu s antagonistou GnRH (Cetrotide) u pacientů se slabou odezvou podstupujících IVF. Nezjistili žádný rozdíl v počtu implantací a počtu klinických těhotenství, ale byli také omezeni malou velikostí vzorku.

V cyklech IVF se u pacientů se slabou odezvou často vyvine dominantní folikul a mnohočetné malé folikuly spíše než mnohočetné velké folikuly, což je cílem takové léčby. V takových případech je cyklus IVF často zrušen. Fyziologie za takovým asynchronním folikulárním růstem během COH je špatně pochopena. Takový rozdílný růst může být výsledkem rozdílů ve velikosti časných antrálních folikulů 8. Je také možné, že v tomto procesu hraje roli předčasná elevace FSH, ke které dochází v pozdní luteální fázi menstruačního cyklu9. FSH zabraňuje folikulární atrézii na konci luteální fáze10. Některé folikuly jsou přirozeně citlivější na FSH a schopné reagovat na nízké hladiny tohoto hormonu než jiné. Vzhledem k tomu, že větší folikuly často reagují na FSH více než malé folikuly, dává smysl, že exogenní gonadotropiny mohou vést ke zhoršení folikulární asynchronie během COH 11.

Nedávno se ukázalo, že použití estradiolu v luteální fázi předchozího menstruačního cyklu může usnadnit růst folikulů koordinovaným způsobem 8, 11. Fanchin et al.11 prospektivně studovali 90 žen, které podstupovaly cykly IVF s použitím antagonistů GnRH, a náhodně jim přidělili buď 4 mg perorálního mikronizovaného estradiolu od 20. dne cyklu do dne 2 následujícího cyklu, nebo aby sloužily jako kontroly a nedostávaly žádný estradiol léčba. Zjistili, že skupina, která dostávala estradiol, měla výrazně menší folikuly v den 8 svého cyklu a měla menší nesrovnalosti ve velikosti folikulů. Skupina, která dostávala estradiol, měla také více folikulů, které byly 16 mm nebo větší, zralejší oocyty a více embryí než kontrolní skupina. Míra klinického těhotenství byla vyšší ve skupině s estradiolem, ačkoli tento nález nebyl statisticky významný (34 vs. 25 %).

Nedávno bylo také prokázáno, že antagonisté GnRH koordinují velikost folikulů a následný růst, když se používají v luteální fázi předchozího menstruačního cyklu12,13. Dragesic a kol. 13 vyvinul nový protokol pro slabé respondéry, který zahrnoval použití jak transdermálního estradiolu (E2), tak antagonisty GnRH v luteální fázi, následovanou stimulací gonadotropinem ve folikulární fázi a přidáním antagonisty GnRH v pozdní folikulární fázi. Od tohoto okamžiku bude tento protokol označován jako protokol Luteální fáze Ganirelix (LPG). Během protokolu LPG si subjekty aplikovaly 0,1 mg transdermální estradiolovou náplast 10. den po nárůstu LH a nahradily tuto náplast čerstvou 0,1 mg náplasti každý druhý den. Druhý den používání náplasti subjekty začaly denně užívat ganirelix acetát 0,25 mg subkutánně po dobu 3 dnů. Subjekty dostavené na ultrazvuk v den 2 menses pro FSH, LH, E2 a ultrazvuk a stimulace byla zahájena podle protokolu s gonadotropiny (rFSH a lidský menopauzální gonadotropin (HMG)). Ganirelix byl zahájen, když byl na ultrazvuku změřen 13mm folikul, E2 přesáhla 300 pg/ml nebo v den cyklu 7. Lidský choriový gonadotropin (hCG) byl podán ke konečnému zrání oocytu a odebrání oocytu bylo provedeno o 35-36 hodin později. Všechny embryotransfery byly provedeny 72 hodin po odebrání oocytů. Tato retrospektivní studie 68 subjektů porovnávala jejich reakce na protokol LPG s jejich reakcemi na předchozí protokol cyklu IVF, který zahrnoval protokoly mikrodávkového leuprolidu, nízké dávky leuprolidu a coflare. Zjistili, že když pacientky používaly protokol LPG, měly výrazně nižší míru zrušení cyklu, více získaných oocytů, více zralých oocytů, více normálně oplodněných oocytů a více embryí dostupných pro přenos ve srovnání s jejich předchozími cykly. Pacienti během protokolu LPG užívali více gonadotropinů a měli více dní stimulace, i když ta nebyla statisticky významná.

Naším cílem v naší navrhované studii je určit, zda jsou protokoly mikrodávkového leuprolidu a LPG stejně účinné při léčbě pacientů se slabší odezvou.