En sammenligning af mikrodosis Leuprolide Protocol vs. Luteal Phase Ganirelix Protocol hos kvinder, der er eller som forventes at være lav-responders (LR)

Kvinder, der udviser en suboptimal respons på kontrolleret ovariehyperstimulering (COH), er en udfordring at behandle med assisterede reproduktionsteknologier såsom in vitro fertilisering (IVF). Sådanne patienter omtales ofte klinisk og i den medicinske litteratur som dårlige respondere. En række forskellige protokoller er blevet undersøgt og brugt til at behandle disse patienter. En protokol, der bruges til at behandle dårlige respondere, er mikrodosis leuprolid flare protokol 1,2. Denne meget anvendte protokol blev først beskrevet i 1997 af Schoolcraft et al. 1 Mikrodosis leuprolid flare-protokollen er således navngivet, fordi administrationen af ​​en gonadotropin-frigivende hormonagonist (GnRH-a) i den tidlige follikulære fase forårsager en initial stigning i endogene gonadotropiner kaldet en "flare", før den forårsager nedregulering og suppression af gonadotropiner. Brug af p-piller (OCP'er) i den foregående cyklus forhindrer corpus luteum dannelse, som kunne understøttes af eksogent GnRH-a i den efterfølgende cyklus. Mikrodosis leuprolid flare-protokollen har vist sig at være en sikker og effektiv protokol, som kan føre til nedsatte cyklusannulleringsrater og øgede kliniske og igangværende graviditetsrater hos dårlige respondere 2,3.

Udviklingen af ​​GnRH-antagonister førte til yderligere behandlingsmuligheder for dårlige respondere 4. Ved brug af GnRH-antagonister kan suppression i den tidlige follikulære fase undgås. GnRH-antagonisten tilsættes derefter i den sene follikulære fase for at forhindre en LH-stigning. Denne protokol kan gøre det muligt for en dårlig responder at rekruttere flere follikler i den tidlige follikulære fase og dermed have en mere optimal respons på stimulering. Et randomiseret-kontrolleret multicenterforsøg, der sammenlignede GnRH-antagonisten ganirelix med en GnRH-agonist (Buserelin, intranasal præparat) hos patienter, der brugte rekombinant FSH (rFSH), viste, at ganirelix var sikkert og veltolereret 5. De fandt, at den gennemsnitlige varighed af stimulering var 1 dag kortere i ganirelix-gruppen, og at denne gruppe brugte signifikant mindre rFSH. Et randomiseret-kontrolleret klinisk forsøg med dårlige respondere, der sammenlignede brugen af ​​ganirelix med mikrodosis leuprolidacetat (GnRH-a) hos patienter, der gennemgår COH til IVF, fandt, at resultaterne var ens i begge grupper 6. Der var ingen forskelle i det samlede antal dages stimulering, mængden af ​​anvendt rFSH, peak-estradiolniveauer, antallet af udvundne oocytter, befrugtningshastigheden, implantationshastigheden eller graviditetshastigheden. Denne undersøgelse var dog begrænset af en lille stikprøvestørrelse. Et andet randomiseret-kontrolleret forsøg af Akman et al. 7 sammenlignede brugen af ​​mikrodosis leuprolid med GnRH-antagonist (Cetrotide) hos dårlige respondere, der gennemgår IVF. De fandt ingen forskel i implantationsrater og kliniske graviditetsrater, men var også begrænset af en lille stikprøvestørrelse.

I IVF-cyklusser udvikler dårlige respondere ofte en dominerende follikel og flere små follikler i stedet for flere store follikler, hvilket er målet for en sådan behandling. I sådanne tilfælde aflyses IVF-cyklussen ofte. Fysiologien bag sådan asynkron follikulær vækst under COH er dårligt forstået. En sådan uoverensstemmende vækst kan være resultatet af størrelsesforskelle i tidlige antralfollikler 8. Det er også muligt, at den for tidlige FSH-stigning, der opstår i den sene lutealfase af menstruationscyklussen, spiller en rolle i denne proces 9. FSH forhindrer follikulær atresi i slutningen af ​​lutealfasen10. Nogle follikler er i sig selv mere følsomme over for FSH og i stand til at reagere på lave niveauer af dette hormon end andre. I betragtning af det faktum, at større follikler ofte er mere FSH-responsive end små follikler, giver det mening, at eksogene gonadotropiner kan føre til forværring af follikulær asynkroni under COH 11.

Det er for nylig blevet vist, at brugen af ​​østradiol i lutealfasen af ​​den foregående menstruationscyklus kan lette væksten af ​​follikler på en koordineret måde 8, 11. Fanchin et al.11 undersøgte prospektivt 90 kvinder, der gennemgik IVF-cyklusser ved hjælp af GnRH-antagonister og tilfældigt tildelt dem til at modtage enten 4 mg oralt mikroniseret østradiol fra cyklusdag 20 til dag 2 i den næste cyklus eller til at fungere som kontroller og ikke modtage østradiol behandling. De fandt ud af, at gruppen, der fik østradiol, havde signifikant mindre follikler på dag 8 af deres cyklus og havde mindre uoverensstemmelser i follikelstørrelse. Gruppen, der fik østradiol, havde også flere follikler, der var 16 mm eller større, mere modne oocytter og flere embryoner end kontrolgruppen. Den kliniske graviditetsrate var højere i østradiolgruppen, selvom dette fund ikke var statistisk signifikant (34 vs. 25%).

For nylig har GnRH-antagonister også vist sig at koordinere follikulær størrelse og efterfølgende vækst, når de anvendes i lutealfasen af ​​den foregående menstruationscyklus 12,13. Dragesic et al. 13 udviklede en ny protokol for dårlige respondere, som inkorporerede både transdermal østradiol (E2)- og GnRH-antagonistbrug i lutealfasen, efterfulgt af gonadotropinstimulering i follikulærfasen og tilføjelse af en GnRH-antagonist i den sene follikulærfase. Fra dette tidspunkt vil denne protokol blive omtalt som Luteal Phase Ganirelix (LPG) Protocol. Under LPG-protokollen påsatte forsøgspersonerne et 0,1 mg transdermalt østradiolplaster på den 10. dag efter LH-stigningen og erstattede dette plaster med et friskt 0,1 mg plaster hver anden dag. På den anden dag med plasterbrug begyndte forsøgspersoner at tage dagligt ganirelixacetat 0,25 mg subkutant i 3 dage. Forsøgspersoner præsenteret til ultralyd på dag 2 af menstruation for FSH, LH, E2 og en ultralyd og stimulering blev startet efter protokol med gonadotropiner (rFSH og humant menopausalt gonadotropin (HMG)). Ganirelix blev startet, da en 13 mm follikel blev målt på ultralyd, E2 oversteg 300 pg/mL eller på cyklusdag 7. Humant choriongonadotropin (hCG) blev givet til endelig oocytmodning, og oocytudtagning blev udført 35-36 timer senere. Alle embryooverførsler blev udført 72 timer efter oocytudtagning. Denne retrospektive undersøgelse af 68 forsøgspersoner sammenlignede deres respons på LPG-protokollen med deres respons på en tidligere IVF-cyklusprotokol, som inkluderede mikrodosis leuprolid, lavdosis leuprolid og coflare-protokoller. De fandt ud af, at når patienter brugte LPG-protokollen, havde de signifikant lavere cyklusannulleringsrater, flere oocytter hentet, mere modne oocytter, mere normalt befrugtede oocytter og flere embryoner tilgængelige for overførsel sammenlignet med deres tidligere cyklusser. Patienterne brugte flere gonadotropiner under LPG-protokollen og havde flere dages stimulering, selvom sidstnævnte ikke var statistisk signifikant.

Vores mål i vores foreslåede undersøgelse er at bestemme, om mikrodosisleuprolide- og LPG-protokollerne er lige effektive til behandling af dårlige respondere.