Een vergelijking van het microdose leuprolide-protocol versus het luteale fase-ganirelix-protocol bij vrouwen van wie wordt voorspeld of waarvan wordt voorspeld dat ze een lage respons hebben (LR)

Vrouwen die een suboptimale respons vertonen op gecontroleerde ovariële hyperstimulatie (COH) vormen een uitdaging om te behandelen met kunstmatige voortplantingstechnologieën zoals in-vitrofertilisatie (IVF). Dergelijke patiënten worden klinisch en in de medische literatuur vaak aangeduid als slechte responders. Er zijn verschillende protocollen bestudeerd en gebruikt om deze patiënten te behandelen. Een protocol dat wordt gebruikt om arme responders te behandelen, is het microdose leuprolide flare-protocol 1,2. Dit veelgebruikte protocol werd voor het eerst beschreven in 1997 door Schoolcraft et al. 1 Het microdose leuprolide flare-protocol wordt zo genoemd omdat de toediening van een gonadotropine-releasing hormone agonist (GnRH-a) in de vroege folliculaire fase een aanvankelijke stijging van endogene gonadotropines veroorzaakt, een "flare" genaamd, voordat het neerwaartse regulatie en onderdrukking van gonadotropines veroorzaakt. Het gebruik van orale anticonceptiepillen (OCP's) in de voorgaande cyclus voorkomt de vorming van corpus luteum, wat mogelijk wordt ondersteund door exogeen GnRH-a in de volgende cyclus. Het is aangetoond dat het microdose leuprolide flare-protocol een veilig en effectief protocol is dat kan leiden tot verminderde cyclusannuleringspercentages en verhoogde klinische en doorgaande zwangerschapspercentages bij arme responders 2,3.

De ontwikkeling van GnRH-antagonisten leidde tot aanvullende behandelingsopties voor patiënten met een slechte respons. 4. Bij gebruik van GnRH-antagonisten kan onderdrukking in de vroege folliculaire fase worden vermeden. De GnRH-antagonist wordt vervolgens in de late folliculaire fase toegevoegd om een ​​LH-piek te voorkomen. Dit protocol kan een slechte responder in staat stellen om meer follikels te werven in de vroege folliculaire fase en dus een meer optimale respons op stimulatie te hebben. Een gerandomiseerde gecontroleerde multicenter studie waarin de GnRH-antagonist ganirelix werd vergeleken met een GnRH-agonist (Busereline, intranasaal preparaat) bij patiënten die recombinant FSH (rFSH) gebruikten, toonde aan dat ganirelix veilig was en goed werd verdragen5. Ze ontdekten dat de gemiddelde stimulatieduur 1 dag korter was in de ganirelix-groep en dat deze groep significant minder rFSH gebruikte. Een gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie van slechte responders die het gebruik van ganirelix vergeleek met microdosis leuprolide-acetaat (GnRH-a) bij patiënten die COH voor IVF ondergingen, vond dat de uitkomsten vergelijkbaar waren in beide groepen 6. Er waren geen verschillen in het totale aantal dagen van stimulatie, de gebruikte hoeveelheid rFSH, de piekoestradiolspiegels, het aantal gewonnen oöcyten, het bevruchtingspercentage, het implantatiepercentage of het zwangerschapspercentage. Dit onderzoek werd echter beperkt door een kleine steekproefomvang. Een andere gerandomiseerde gecontroleerde studie door Akman et al. 7 vergeleek het gebruik van microdose leuprolide met GnRH-antagonist (Cetrotide) bij arme responders die IVF ondergingen. Ze vonden geen verschil in implantatiepercentages en klinische zwangerschapspercentages, maar werden ook beperkt door een kleine steekproefomvang.

In IVF-cycli ontwikkelen arme responders vaak een dominante follikel en meerdere kleine follikels in plaats van meerdere grote follikels, wat het doel is van een dergelijke behandeling. In dergelijke gevallen wordt de IVF-cyclus vaak geannuleerd. De fysiologie achter een dergelijke asynchrone folliculaire groei tijdens COH wordt slecht begrepen. Een dergelijke afwijkende groei kan het gevolg zijn van grootteverschillen in vroege antrale follikels 8. Het is ook mogelijk dat de voortijdige FSH-verhoging die optreedt in de late luteale fase van de menstruele cyclus een rol speelt in dit proces 9. FSH voorkomt folliculaire atresie aan het einde van de luteale fase10. Sommige follikels zijn intrinsiek gevoeliger voor FSH en kunnen reageren op lage niveaus van dit hormoon dan andere. Gezien het feit dat grotere follikels vaak meer op FSH reageren dan kleine follikels, is het logisch dat exogene gonadotropines kunnen leiden tot verslechtering van de folliculaire asynchronie tijdens COH 11.

Onlangs is aangetoond dat het gebruik van oestradiol in de luteale fase van de voorgaande menstruatiecyclus de groei van follikels op een gecoördineerde manier kan vergemakkelijken 8, 11. Fanchin et al.11 bestudeerden prospectief 90 vrouwen die IVF-cycli ondergingen met behulp van GnRH-antagonisten en wezen hen willekeurig toe om ofwel 4 mg oraal gemicroniseerd oestradiol te krijgen van cyclusdag 20 tot dag 2 van de volgende cyclus of om als controles te dienen en geen oestradiol te krijgen behandeling. Ze ontdekten dat de groep die oestradiol kreeg significant kleinere follikels had op dag 8 van hun cyclus en minder afwijkingen in follikelgrootte had. De groep die oestradiol kreeg, had ook meer follikels van 16 mm of groter, meer volwassen eicellen en meer embryo's dan de controlegroep. Het klinische zwangerschapspercentage was hoger in de oestradiolgroep, hoewel deze bevinding niet statistisch significant was (34 vs. 25%).

Onlangs is ook aangetoond dat GnRH-antagonisten de follikelgrootte en de daaropvolgende groei coördineren wanneer ze worden gebruikt in de luteale fase van de voorgaande menstruatiecyclus 12,13. Dragesic et al. 13 ontwikkelde een nieuw protocol voor arme responders waarin zowel transdermaal oestradiol (E2) als GnRH-antagonist in de luteale fase werden gebruikt, gevolgd door gonadotrofinestimulatie in de folliculaire fase en de toevoeging van een GnRH-antagonist in de late folliculaire fase. Vanaf nu wordt dit protocol het Luteal Phase Ganirelix (LPG)-protocol genoemd. Tijdens het LPG-protocol brachten proefpersonen op de 10e dag na de LH-piek een transdermale oestradiolpleister van 0,1 mg aan en vervingen deze pleister om de dag door een nieuwe 0,1 mg-pleister. Op de tweede dag van het gebruik van de pleister begonnen de proefpersonen gedurende 3 dagen dagelijks 0,25 mg ganirelix-acetaat subcutaan in te nemen. Onderwerpen gepresenteerd voor echografie op dag 2 van de menstruatie voor FSH, LH, E2 en een echografie en stimulatie werd volgens protocol gestart met gonadotropines (rFSH en humaan menopauze gonadotrofine (HMG)). Ganirelix werd gestart toen een follikel van 13 mm werd gemeten op echografie, E2 hoger was dan 300 pg/ml, of op cyclusdag 7. Humaan choriongonadotrofine (hCG) werd gegeven voor de uiteindelijke rijping van de eicel en het ophalen van de eicel werd 35-36 uur later uitgevoerd. Alle embryotransfers werden 72 uur na het ophalen van de eicel uitgevoerd. Deze retrospectieve studie van 68 proefpersonen vergeleek hun reacties op het LPG-protocol met hun reacties op een eerder IVF-cyclusprotocol, waaronder microdosis leuprolide, lage dosis leuprolide en coflare-protocollen. Ze ontdekten dat wanneer patiënten het LPG-protocol gebruikten, ze significant lagere cyclusannulatiepercentages hadden, meer eicellen teruggevonden, meer volwassen eicellen, meer normaal bevruchte eicellen en meer embryo's beschikbaar voor terugplaatsing in vergelijking met hun eerdere cycli. Patiënten gebruikten meer gonadotropines tijdens het LPG-protocol en hadden meer dagen stimulatie, hoewel dit laatste niet statistisch significant was.

Ons doel in ons voorgestelde onderzoek is om te bepalen of de Microdose Leuprolide- en LPG-protocollen even effectief zijn bij de behandeling van arme responders.