En jämförelse av mikrodos Leuprolide Protocol vs. Luteal Fas Ganirelix Protocol i kvinnor som är eller som förutspås vara låga svarare (LR)

Kvinnor som uppvisar ett suboptimalt svar på kontrollerad ovariell hyperstimulering (COH) är en utmaning att behandla med assisterad reproduktionsteknologi som in vitro fertilisering (IVF). Sådana patienter hänvisas ofta till kliniskt och i den medicinska litteraturen som dåliga svarspersoner. En mängd olika protokoll har studerats och använts för att behandla dessa patienter. Ett protokoll som används för att behandla patienter med dåligt svar är mikrodosen leuprolid flare protokoll 1,2. Detta allmänt använda protokoll beskrevs först 1997 av Schoolcraft et al. 1 Mikrodosen leuprolid flare protokoll kallas så eftersom administrering av en gonadotropinfrisättande hormonagonist (GnRH-a) i den tidiga follikulära fasen orsakar en initial ökning av endogena gonadotropiner som kallas "flare" innan det orsakar nedreglering och suppression av gonadotropiner. Användning av p-piller (OCP) i den föregående cykeln förhindrar gulkroppsbildning som skulle kunna stödjas av exogent GnRH-a i den efterföljande cykeln. Protokollet med mikrodoser av leuprolid har visat sig vara ett säkert och effektivt protokoll som kan leda till minskad cykelavbrottsfrekvens och ökade kliniska och pågående graviditetsfrekvenser hos patienter med dålig respons 2,3.

Utvecklingen av GnRH-antagonister ledde till ytterligare behandlingsalternativ för patienter med dålig respons 4. Med användning av GnRH-antagonister kan suppression i den tidiga follikulära fasen undvikas. GnRH-antagonisten tillsätts sedan i den sena follikulära fasen för att förhindra en LH-ökning. Detta protokoll kan göra det möjligt för en dålig responder att rekrytera fler folliklar i den tidiga follikelfasen och därmed ha ett mer optimalt svar på stimulering. En randomiserad-kontrollerad multicenterstudie som jämförde GnRH-antagonisten ganirelix med en GnRH-agonist (Buserelin, intranasalt preparat) hos patienter som använde rekombinant FSH (rFSH) visade att ganirelix var säkert och vältolererat 5. De fann att den genomsnittliga stimuleringstiden var 1 dag kortare i ganirelixgruppen och att denna grupp använde signifikant mindre rFSH. En randomiserad-kontrollerad klinisk prövning av patienter med dålig respons som jämförde användningen av ganirelix med mikrodos leuprolidacetat (GnRH-a) hos patienter som genomgick COH för IVF fann att resultaten var liknande i båda grupperna 6. Det fanns inga skillnader i totalt antal dagar av stimulering, mängd rFSH som användes, toppnivåer av östradiol, antal uttagna oocyter, befruktningshastighet, implantationshastighet eller graviditetsfrekvens. Denna studie begränsades dock av ett litet urval. En annan randomiserad-kontrollerad studie av Akman et al. 7 jämförde användningen av mikrodos leuprolid med GnRH-antagonist (Cetrotide) hos patienter med dålig respons som genomgår IVF. De fann ingen skillnad i implantationsfrekvens och klinisk graviditetsfrekvens utan begränsades också av ett litet urval.

I IVF-cykler utvecklar de som svarar dåligt ofta en dominant follikel och flera små folliklar snarare än flera stora folliklar, vilket är målet för sådan behandling. I sådana fall avbryts ofta IVF-cykeln. Fysiologin bakom sådan asynkron follikeltillväxt under COH är dåligt förstådd. Sådan avvikande tillväxt kan vara resultatet av storleksskillnader i tidiga antralfolliklar 8. Det är också möjligt att den förtida FSH-höjning som inträffar i den sena luteala fasen av menstruationscykeln spelar en roll i denna process 9. FSH förhindrar follikulär atresi i slutet av lutealfasen10. Vissa folliklar är i sig mer känsliga för FSH och kan svara på låga nivåer av detta hormon än andra. Med tanke på det faktum att större folliklar ofta är mer FSH-känsliga än små folliklar, är det vettigt att exogena gonadotropiner kan leda till försämrad follikulär asynkroni under COH 11.

Det har nyligen visat sig att användningen av östradiol i lutealfasen av den föregående menstruationscykeln kan underlätta tillväxten av folliklar på ett koordinerat sätt 8, 11. Fanchin et al.11 studerade prospektivt 90 kvinnor som genomgick IVF-cykler med GnRH-antagonister och tilldelade dem slumpmässigt att få antingen 4 mg oralt mikroniserat östradiol från cykeldag 20 till dag 2 i nästa cykel eller att fungera som kontroller och inte få någon östradiol behandling. De fann att gruppen som fick östradiol hade betydligt mindre folliklar på dag 8 av sin cykel och hade mindre skillnader i follikelstorlek. Gruppen som fick östradiol hade också fler folliklar som var 16 mm eller större, mer mogna oocyter och fler embryon än kontrollgruppen. Den kliniska graviditetsfrekvensen var högre i östradiolgruppen även om detta fynd inte var statistiskt signifikant (34 vs. 25 %).

Nyligen har GnRH-antagonister också visat sig koordinera follikelstorlek och efterföljande tillväxt när de används i lutealfasen av den föregående menstruationscykeln 12,13. Dragesic et al. 13 utvecklade ett nytt protokoll för patienter med dålig respons som inkorporerade både transdermal östradiol (E2) och GnRH-antagonistanvändning i lutealfasen, följt av gonadotropinstimulering i follikulärfasen och tillägg av en GnRH-antagonist i den sena follikulära fasen. Från och med denna tidpunkt kommer detta protokoll att kallas Luteal Phase Ganirelix (LPG) Protocol. Under LPG-protokollet applicerade försökspersonerna ett 0,1 mg transdermalt östradiolplåster den 10:e dagen efter LH-ökningen och ersatte detta plåster med ett nytt 0,1 mg-plåster varannan dag. På den andra dagen för användning av plåstret började försökspersonerna ta daglig ganirelixacetat 0,25 mg subkutant i 3 dagar. Försökspersoner som presenterades för ultraljud på dag 2 av mens för FSH, LH, E2 och ett ultraljud och stimulering påbörjades enligt protokoll med gonadotropiner (rFSH och humant menopausalt gonadotropin (HMG)). Ganirelix startade när en 13 mm follikel mättes på ultraljud, E2 översteg 300 pg/ml, eller på cykeldag 7. Humant koriongonadotropin (hCG) gavs för slutlig oocytmognad och oocythämtning utfördes 35-36 timmar senare. Alla embryoöverföringar utfördes 72 timmar efter oocythämtning. Denna retrospektiva studie av 68 försökspersoner jämförde deras svar på LPG-protokollet med deras svar på ett tidigare IVF-cykelprotokoll, som inkluderade mikrodos leuprolid, lågdos leuprolid och coflare-protokoll. De fann att när patienter använde LPG-protokollet hade de betydligt lägre frekvens av cyklusavbrytande, fler oocyter hämtade, mer mogna oocyter, mer normalt befruktade oocyter och fler embryon tillgängliga för överföring jämfört med deras tidigare cykler. Patienterna använde mer gonadotropiner under LPG-protokollet och hade fler dagars stimulering, även om det senare inte var statistiskt signifikant.

Vårt mål i vår föreslagna studie är att avgöra om mikrodos Leuprolide- och LPG-protokollen är lika effektiva vid behandling av fattiga patienter.