A Microdose Leuprolid Protokoll és a Luteális Fázis Ganirelix Protokoll összehasonlítása olyan nőknél, akik alacsony válaszreakciójú vagy előreláthatólag nem reagálnak (LR)

A kontrollált petefészek-hiperstimulációra (COH) szuboptimális választ mutató nőket nehéz asszisztált reprodukciós technológiákkal, például in vitro megtermékenyítéssel (IVF) kezelni. Az ilyen betegeket klinikailag és az orvosi szakirodalomban gyakran rosszul reagálóként említik. Számos különböző protokollt tanulmányoztak és alkalmaztak ezeknek a betegeknek a kezelésére. A gyengén reagálók kezelésére használt egyik protokoll a mikrodózisú leuprolid fellángolási protokoll 1,2. Ezt a széles körben használt protokollt először Schoolcraft és munkatársai írták le 1997-ben. 1 A mikrodózisos leuprolid fellángolás protokollt azért nevezték így el, mert a gonadotropin-felszabadító hormon agonista (GnRH-a) beadása a korai follikuláris fázisban az endogén gonadotropinok kezdeti emelkedését idézi elő, amelyet "fellángolásnak" neveznek, mielőtt az a gonadotropinok leszabályozását és elnyomását idézné elő. Az orális fogamzásgátló tabletták (OCP) alkalmazása az előző ciklusban megakadályozza a sárgatest képződését, amelyet a következő ciklusban az exogén GnRH-a támogathat. A mikrodózisos leuprolid fellángolási protokoll biztonságos és hatékony protokollnak bizonyult, amely csökkentheti a ciklus megszakítási arányát, valamint megnövekedett klinikai és folyamatos terhességi arányt a rosszul reagálóknál 2,3.

A GnRH antagonisták kifejlesztése további kezelési lehetőségeket teremtett a gyengén reagálók számára 4. GnRH antagonista alkalmazásával elkerülhető a korai follikuláris fázis szuppressziója. Ezután a késői follikuláris fázisban adják hozzá a GnRH-antagonistát, hogy megakadályozzák az LH-hullámot. Ez a protokoll lehetővé teheti, hogy a gyengén reagáló több tüszőt toborozzon a korai follikuláris fázisban, és így optimálisabb válaszreakciója legyen a stimulációra. A rekombináns FSH-t (rFSH) használó betegeknél a GnRH antagonista ganirelixet egy GnRH agonistával (Buserelin, intranazális készítmény) összehasonlító, randomizált, többközpontú vizsgálat kimutatta, hogy a ganirelix biztonságos és jól tolerálható. Azt találták, hogy a stimuláció átlagos időtartama 1 nappal rövidebb volt a ganirelix csoportban, és ez a csoport szignifikánsan kevesebb rFSH-t használt. A gyengén reagálók körében végzett randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatban a ganirelix és a mikrodózis leuprolid-acetát (GnRH-a) alkalmazását hasonlították össze IVF-hez COH-kezelésen átesett betegeknél, és megállapították, hogy az eredmények mindkét csoportban hasonlóak voltak. Nem volt különbség a stimuláció teljes napjaiban, az alkalmazott rFSH mennyiségében, az ösztradiol csúcsszintjében, a kinyert petesejtek számában, a megtermékenyítési arányban, a beültetési arányban vagy a terhesség arányában. Ezt a vizsgálatot azonban korlátozta a kis mintaméret. Egy másik randomizált, kontrollált vizsgálat Akman és munkatársai által. 7 összehasonlította a mikrodózisú leuprolid és a GnRH antagonista (Cetrotide) alkalmazását IVF-en átesett rosszul reagálóknál. Nem találtak különbséget a beültetési arányban és a klinikai terhességek arányában, de korlátozta a minta kis mérete is.

Az IVF-ciklusokban a gyengén reagálók gyakran domináns tüszőt és több kis tüszőt fejlesztenek ki több nagy tüsző helyett, ami az ilyen kezelés célja. Ilyen esetekben az IVF ciklus gyakran megszakad. Az ilyen aszinkron tüszőnövekedés mögött meghúzódó fiziológia a COH során kevéssé ismert. Az ilyen eltérő növekedés a korai antralis tüszők méretbeli különbségeinek következménye lehet. Az is lehetséges, hogy ebben a folyamatban szerepet játszik a menstruációs ciklus késői luteális fázisában fellépő idő előtti FSH-emelkedés 9. Az FSH megakadályozza a follikuláris atresiát a luteális fázis végén10. Egyes tüszők alapvetően érzékenyebbek az FSH-ra, és képesek reagálni ennek a hormonnak az alacsony szintjére, mint mások. Tekintettel arra a tényre, hogy a nagyobb tüszők gyakran jobban reagálnak az FSH-ra, mint a kis tüszők, logikus, hogy az exogén gonadotropinok a tüszők aszinkronjának romlásához vezethetnek a COH 11 során.

Nemrég kimutatták, hogy az ösztradiol alkalmazása a megelőző menstruációs ciklus luteális fázisában elősegítheti a tüszők összehangolt növekedését 8, 11. Fanchin és munkatársai11 prospektívan vizsgáltak 90 olyan nőt, akiknél GnRH-antagonistákat alkalmaztak IVF-cikluson, és véletlenszerűen beosztották őket, hogy kapjanak 4 mg orális mikronizált ösztradiolt a ciklus 20. napjától a következő ciklus 2. napjáig, vagy kontrollként szolgáljanak, és nem kapnak ösztradiolt. kezelés. Azt találták, hogy az ösztradiolt kapó csoportban szignifikánsan kisebbek voltak a tüszők a ciklusuk 8. napján, és kisebb volt az eltérés a tüszőméretben. Az ösztradiolt kapó csoportnak több 16 mm-es vagy nagyobb tüszője, érettebb petesejtje és több embriója volt, mint a kontrollcsoportnak. A klinikai terhességek aránya nagyobb volt az ösztradiol csoportban, bár ez a megállapítás nem volt statisztikailag szignifikáns (34 vs. 25%).

A közelmúltban a GnRH antagonistákról is kimutatták, hogy koordinálják a tüszők méretét és az azt követő növekedést, amikor az előző menstruációs ciklus luteális fázisában alkalmazzák őket 12,13. Dragesic et al. 13 új protokollt dolgozott ki a gyengén reagálók számára, amely magában foglalta a transzdermális ösztradiol (E2) és a GnRH antagonista alkalmazását a luteális fázisban, ezt követte a gonadotropin stimuláció a follikuláris fázisban és egy GnRH antagonista hozzáadása a késői follikuláris fázisban. Ettől kezdve erre a protokollra Luteal Phase Ganirelix (LPG) Protokollként hivatkozunk. Az LPG protokoll során az alanyok 0,1 mg-os transzdermális ösztradiol tapaszt alkalmaztak az LH-emelkedést követő 10. napon, és ezt a tapaszt minden második napon egy friss 0,1 mg-os tapaszra cserélték. A tapasz használatának második napján az alanyok napi 0,25 mg ganirelix-acetátot kezdtek szubkután szedni 3 napon keresztül. Az alanyokat a menstruáció 2. napján ultrahangra mutatták be FSH, LH, E2 miatt, és ultrahangvizsgálatot indítottak, és a stimulációt protokoll szerint gonadotropinokkal (rFSH és humán menopauzális gonadotropin (HMG)) indítottuk. A Ganirelixet akkor kezdték el, amikor ultrahanggal 13 mm-es tüszőt mértek, az E2 meghaladta a 300 pg/ml-t, vagy a ciklus 7. napján. Humán koriongonadotropint (hCG) adtak a petesejtek végső érésére, majd 35-36 órával később a petesejt-kinyerést. Minden embriótranszfert 72 órával a petesejtek eltávolítása után végeztünk. Ez a 68 alany retrospektív vizsgálata összehasonlította az LPG protokollra adott válaszaikat egy korábbi IVF ciklus protokollra adott válaszaikkal, amely magában foglalta a mikrodózisú leuprolidot, az alacsony dózisú leuprolidot és a coflare protokollt. Azt találták, hogy amikor a betegek az LPG Protocolt használták, lényegesen alacsonyabb volt a cikluslemondási arányuk, több petesejteket gyűjtöttek ki, több érett petesejteket, több normálisan megtermékenyített petesejteket és több embrió állt rendelkezésre az átvitelre az előző ciklusukhoz képest. A betegek több gonadotropint használtak az LPG protokoll alatt, és több napos stimulációt kaptak, bár ez utóbbi nem volt statisztikailag szignifikáns.

Javasolt tanulmányunkban az a célunk, hogy meghatározzuk, hogy a Microdose Leuprolide és LPG Protokollok egyformán hatékonyak-e a rosszul reagálók kezelésében.