微剂量亮丙瑞林方案与黄体期加尼瑞克方案在低反应或预计低反应的女性中的比较 (LR)

对受控卵巢过度刺激 (COH) 反应不佳的女性是使用体外受精 (IVF) 等辅助生殖技术治疗的挑战。 这些患者在临床上和医学文献中通常被称为反应差的患者。 已经研究了多种不同的方案并将其用于治疗这些患者。 用于治疗不良反应者的一种方案是微剂量亮丙瑞林耀斑方案 1,2。 Schoolcraft 等人于 1997 年首次描述了这种广泛使用的协议。 1 微剂量亮丙瑞林耀斑方案之所以如此命名，是因为在卵泡早期使用促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-a) 会导致内源性促性腺激素初始升高，称为“耀斑”，然后才会导致促性腺激素的下调和抑制。 在前一个周期中使用口服避孕药 (OCP) 可以防止黄体形成，而在随后的周期中可以通过外源性 GnRH-a 来支持黄体的形成。 微剂量亮丙瑞林 flare 方案已被证明是一种安全有效的方案，可能会降低周期取消率，并增加反应不佳者的临床和持续妊娠率 2,3。

GnRH 拮抗剂的开发为低反应者提供了更多的治疗选择 4。使用 GnRH 拮抗剂可以避免早期卵泡期的抑制。 然后在卵泡晚期加入 GnRH 拮抗剂以防止 LH 激增。 该方案可以使反应较差的人在早期卵泡期募集更多卵泡，从而对刺激产生更佳的反应。 一项在使用重组 FSH (rFSH) 的患者中比较 GnRH 拮抗剂加尼瑞克与 GnRH 激动剂（布舍瑞林，鼻内制剂）的随机对照多中心试验表明，加尼瑞克安全且耐受性良好 5。 他们发现加尼瑞克组的平均刺激持续时间缩短了 1 天，而且该组使用的 rFSH 显着减少。 一项针对不良反应者的随机对照临床试验比较了在接受 COH 进行 IVF 的患者中使用加尼瑞克和微剂量醋酸亮丙瑞林 (GnRH-a) 的情况，发现两组的结果相似 6。 在刺激总天数、使用的 rFSH 量、雌二醇峰值水平、回收的卵母细胞数量、受精率、着床率或妊娠率方面没有差异。 然而，这项研究受到样本量小的限制。 Akman 等人的另一项随机对照试验。图 7 比较了微剂量亮丙瑞林与 GnRH 拮抗剂 (Cetrotide) 在接受 IVF 反应不良者中的应用。 他们发现植入率和临床妊娠率没有差异，但也受到样本量小的限制。

在 IVF 周期中，反应差的人通常会发育出一个优势卵泡和多个小卵泡，而不是多个大卵泡，而后者是此类治疗的目标。 在这种情况下，IVF 周期通常会被取消。 COH 期间这种非同步卵泡生长背后的生理学知之甚少。 这种不一致的生长可能是早期窦卵泡 8 大小差异的结果。 也有可能发生在月经周期黄体晚期的过早 FSH 升高在此过程中起作用 9。FSH 可防止黄体期末期的卵泡闭锁 10。 一些卵泡本质上对 FSH 更敏感，并且能够比其他卵泡对低水平的这种激素做出反应。 鉴于大卵泡通常比小卵泡对 FSH 更敏感，因此外源性促性腺激素可能导致 COH 11 期间卵泡不同步恶化是有道理的。

最近的研究表明，在之前月经周期的黄体期使用雌二醇可以促进卵泡以协调的方式生长 8, 11。 Fanchin 等人 11 对 90 名正在使用 GnRH 拮抗剂进行 IVF 周期的女性进行了前瞻性研究，并随机分配她们从周期第 20 天到下一个周期的第 2 天接受 4 mg 口服微粉化雌二醇，或者作为对照组不接受雌二醇治疗。 他们发现接受雌二醇的组在周期的第 8 天卵泡明显更小，卵泡大小差异更小。 接受雌二醇的组也比对照组有更多的 16 毫米或更大的卵泡、更多的成熟卵母细胞和更多的胚胎。 雌二醇组的临床妊娠率更高，尽管这一发现没有统计学意义（34% 对 25%）。

最近，GnRH 拮抗剂也被证明在前一个月经周期的黄体期使用时可以协调卵泡大小和随后的生长 12,13。 Dragesic 等人。 13 开发了一种针对反应迟钝者的新方案，该方案在黄体期结合了透皮雌二醇 (E2) 和 GnRH 拮抗剂的使用，随后在卵泡期进行促性腺激素刺激，并在卵泡晚期添加 GnRH 拮抗剂。 从现在开始，该方案将被称为黄体期加尼瑞克 (LPG) 方案。 在 LPG 方案期间，受试者在 LH 激增后的第 10 天应用了 0.1 mg 经皮雌二醇贴剂，并每隔一天用新鲜的 0.1 mg 贴剂更换该贴剂。 在使用贴剂的第二天，受试者开始每天皮下注射醋酸加尼瑞克 0.25 mg，持续 3 天。 受试者在月经第 2 天接受 FSH、LH、E2 超声检查，并根据方案开始使用促性腺激素（rFSH 和人绝经期促性腺激素 (HMG)）进行超声刺激。 当超声测量 13 毫米卵泡、E2 超过 300 pg/mL 或周期第 7 天时，开始使用加尼瑞克。给予人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 以促进卵母细胞的最终成熟，并在 35-36 小时后进行取卵。 所有胚胎移植均在取卵后 72 小时进行。 这项对 68 名受试者的回顾性研究将他们对 LPG 方案的反应与他们对先前 IVF 周期方案的反应进行了比较，后者包括微剂量亮丙瑞林、低剂量亮丙瑞林和 coflare 方案。 他们发现，当患者使用 LPG 方案时，与之前的周期相比，他们的周期取消率显着降低，获得的卵母细胞更多、成熟卵母细胞更多、正常受精的卵母细胞更多以及可用于移植的胚胎更多。 患者在 LPG 方案期间确实使用了更多的促性腺激素，并且有更多的刺激天数，尽管后者在统计学上并不显着。

我们在拟议研究中的目标是确定微剂量亮丙瑞林和液化石油气方案在治疗反应不佳者方面是否同样有效。